Résumé des caractéristiques du médicament - OXALIPLATINE

L'oxaliplatine en association avec le 5­fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (FA) est indiqué dans les situations suivantes :

Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur primaire

Traitement du cancer colorectal métastatique.

L'oxaliplatine est un médicament antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de substances à base de platine, dans laquelle l'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane («DACH») et un groupement oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, de forme cis-[oxalate(trans-I-1,2-DACH)platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans un grand nombre de modèles tumoraux, dont des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine a également fait preuve d'activité in vitro et in vivo dans différents modèles résistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile (5-FU), in vitro et in vivo.

Les études du mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastasé, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m² répétés toutes les deux semaines) associé au 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:

En traitement de première ligne, une étude comparative de phase III EFC2962 (de Gramont A et al., 2000), en 2 bras, a randomisé 420 patients entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 210).

Chez des patients prétraités, une étude comparative de phase III EFC4584 (Rothenberg ML et al., 2003) en 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/acide folinique entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

Enfin, une étude de phase II EFC2964 (André T et al., 1999), non contrôlée, a inclus des patients réfractaires au 5-FU/AF seul (LV5FU2) qui ont été traités avec l'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 57).

Absorption et distribution

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CLRcalculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t1/2α , t1/2β , et t1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter et intra-individuelle est, en général, faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Elimination

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5ème jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été bien étudié.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables d'insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l'Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénale avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l'AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d'une insuffisance rénale légère à modérée et d'une insuffisance rénale sévère.

L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation de degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale .

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez:

les patients ayant un antécédent d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'excipient,

les patientes qui allaitent,

les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 x 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 x 10⁹/l,

les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Des effets génotoxiques ont été observés dans les études précliniques. Il faut conseiller aux patients de sexe masculin traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement avec l'oxaliplatine.

Les femmes ne doivent pas commencer une grossesse pendant le traitement avec l'oxaliplatine et jusqu'à 4 mois après le traitement ; des mesures contraceptives sont donc nécessaires.

Grossesse

Actuellement, on ne dispose pas de données sur la sécurité de l'administration du médicament pendant la grossesse. On a observé une reprotoxicité dans les études sur l'animal . Sur base des résultats des études sur l'animal et de l'action pharmacologique de la molécule, il est recommandé de ne pas utiliser l'oxaliplatine pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives. L'administration d'oxaliplatine peut être envisagée uniquement après l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le fœtus, et après avoir obtenu le consentement de la patiente.

Allaitement

Le passage de l'oxaliplatine dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement avec l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine peut avoir des effets nocifs sur la fertilité .

En raison de l'action pharmacologique de la substance, l'oxaliplatine peut entraîner une infertilité. Les patients de sexe masculin doivent être consultés sur l'opportunité de conserver du sperme.

En raison des effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement pour les hommes.

Symptômes

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Prise en charge

Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, il n'a été observé aucun changement relativement au degré d'exposition au 5-fluorouracile.

In vitro, aucun déplacement significatif de la liaison de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé . La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse .

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d'Encéphalopathy Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie, SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, de l'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques .

L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR,

Nausée, vomissement, diarrhée,déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif .

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/ stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x10⁹/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10⁹/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire .

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible. Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace .

méthode de contraception efficace. .