Résumé des caractéristiques du médicament - OXALIPLATINE
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FrançaisOXALIPLATINE - L' est un médicament antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de substances à base de platine, dans laquelle l'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane («DACH») et un groupement oxalate.
Le médicament OXALIPLATINE appartient au groupe appelés Composés du platine
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01XA03
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Oxaliplatine solution à diluer pour perfusion 5 mg , 2010-08-11
ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Oxaliplatine poudre pour solution pour perfusion 5 mg , 2008-07-21
ARROW GENERIQUES (FRANCE) - Oxaliplatine solution à diluer pour perfusion 5 mg , 2011-09-19
Oxaliplatine ACCORD 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Oxaliplatine ARROW 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Oxaliplatine ARROW 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Oxaliplatine CHEMICAL FARMA 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
Chemical farma (FRANCE)
Oxaliplatine DAKOTA PHARM 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Oxaliplatine EBEWE 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
SANDOZ (FRANCE)
Oxaliplatine EG 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Oxaliplatine HOSPIRA 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Oxaliplatine HOSPIRA 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Oxaliplatine INTAS PHARMACEUTICALS 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
INTAS PHARMACEUTICALS LIMITED (ROYAUME-UNI)
Oxaliplatine KABI 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Oxaliplatine KABI 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Oxaliplatine MARTINDALE PHARMA 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI)
Oxaliplatine MEDAC 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
MEDAC (ALLEMAGNE)
Oxaliplatine MEDAC 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Oxaliplatine MYLAN 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Oxaliplatine MYLAN 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Oxaliplatine NIALEX 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Oxaliplatine NUCLEUS 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
NUCLEUS EHF (ISLANDE)
Oxaliplatine PLIVA 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
PLIVA Pharma Limited (ROYAUME-UNI)
Oxaliplatine RATIOPHARM 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Oxaliplatine SANDOZ 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
SANDOZ (FRANCE)
Oxaliplatine STRAGEN 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
STRAGEN FRANCE (FRANCE)
Oxaliplatine SUN 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Oxaliplatine SUN 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Oxaliplatine TEVA 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
TEVA CLASSICS (FRANCE)
Oxaliplatine TEVA 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Oxaliplatine WINTHROP 5 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 5 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Oxaliplatine WINTHROP 5 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 5 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
L'oxaliplatine en association avec le 5fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (FA) est indiqué dans les situations suivantes :
Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur primaire
Traitement du cancer colorectal métastatique.
L'oxaliplatine est un médicament antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de substances à base de platine, dans laquelle l'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane («DACH») et un groupement oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, de forme cis-[oxalate(trans-I-1,2-DACH)platine].
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans un grand nombre de modèles tumoraux, dont des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine a également fait preuve d'activité in vitro et in vivo dans différents modèles résistants au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile (5-FU), in vitro et in vivo.
Les études du mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.
Chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastasé, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m2 répétés toutes les deux semaines) associé au 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:
En traitement de première ligne, une étude comparative de phase III EFC2962 (de Gramont A et al., 2000), en 2 bras, a randomisé 420 patients entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 210).
Chez des patients prétraités, une étude comparative de phase III EFC4584 (Rothenberg ML et al., 2003) en 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/acide folinique entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).
Enfin, une étude de phase II EFC2964 (André T et al., 1999), non contrôlée, a inclus des patients réfractaires au 5-FU/AF seul (LV5FU2) qui ont été traités avec l'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 57).
L'oxaliplatine est une substance active antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de substances à base de platine, dans laquelle l'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupement oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, de forme cis- [oxalate (trans-I-1,2- DACH) platine].
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans un grand nombre de modèles tumoraux, dont des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine fait également preuve d'activité in vitro et in vivo dans différents modèles résistants au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile, in vitro et in vivo.
Les études du mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.
L'oxaliplatine est un agent antitumoral de la classe des dérivés du platine dans lequel l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate.
L'oxaliplatine est une énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [éthanedioato(2-)-kO1, kO2] platine].
L'oxaliplatine exprime un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo sur divers systèmes de modèles tumoraux, notamment des modèles de cancer colorectal de l'humain. L'oxaliplatine démontre également une activité in vitro et in vivo sur divers modèles résistants au cisplatine.
Une activité cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5fluorouracile (5-FU) in vitro comme in vivo.
Les études sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que ce mécanisme ne soit pas complètement élucidé, montrent que les dérivés hydratés, résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine, interagissent avec l'ADN pour former des liaisons croisées intra- et inter-brins entraînant une perturbation de la synthèse de l'ADN, responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.
L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de dérivés du platine dans lesquels l'atome de platine forme un complexe avec 1,2‑diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupement oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)‑cyclohexane‑1,2‑diamine‑kN, kN'] [éthanedioato(2‑)‑kO1, kO2] platine.
L'oxaliplatine exerce un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans différents systèmes de modèles tumoraux incluant des modèles de cancer colorectal humain. L'oxaliplatine présente également une activité in vitro et in vivo dans différents modèles de tumeurs résistantes au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5‑fluorouracile a été observée in vitro et in vivo.
Bien que le mécanisme d'action ne soit pas totalement élucidé, des études montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter‑brins et intra‑brins provoquant l'interruption de la synthèse d'ADN, ce qui induit les effets cytotoxiques et antitumoraux.
L'oxaliplatine est un principe actif antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupe oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN'] [ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platine.
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.
Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.
L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant au groupe des dérivés du platine dans lequel un atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN'] [ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platine.
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal chez l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, sur différents modèles résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été mise en évidence in vitro et in vivo. Les études sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, qui n'est pas à ce jour totalement élucidé, sont en faveur de l'hypothèse selon laquelle le métabolite hydraté de l'oxaliplatine interagit avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN. Il en résulte une activité cytotoxique et antitumorale.
Chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m² répété toutes les deux semaines) en association avec le 5‑fluorouracile (5-FU)/acide folinique (AF) a été démontrée dans trois études cliniques :
en traitement de 1ère ligne, dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras ; 420 patients étaient randomisés entre : 5-fluorouracile (5-FU)/acide folinique (AF) seul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine + 5-fluorouracile (5-FU)/acide folinique (AF) (FOLFOX4, N=210),
chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracile (5-FU)/acide folinique (AF), étaient randomisés entre : 5-fluorouracile (5-FU)/acide folinique (AF) seul (LV5FU2, N=275), oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine + 5‑fluorouracile(5-FU)/acide folinique (AF) (FOLFOX4, N=271),
enfin, une étude non contrôlée de phase II EFC2964 a inclus des patients, réfractaires au 5-fluorouracile (5-FU)/acide folinique (AF) seul. Ils ont été traités par l'association oxaliplatine/5-FU/acide folinique (FOLFOX4, N=57).
L'oxaliplatine est un antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de produits à base de platine dans laquelle l'atome platine est complexé avec 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-(oxalato [trans 1-1-1,2-DACH] platine).
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal humain. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace in vitro et in vivo dans différentes lignées résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence, in vitro et in vivo.
Les études sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra et inter-brins entrainant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et anti-tumorale.
Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m2 toutes les deux semaines) en association au 5-fluorouracile/acide folinique a été rapportée dans les trois études cliniques suivantes:
En traitement de 1ère ligne dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, les patients étant randomisés entre le 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2) et l'association oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N=210).
Chez des patients prétraités dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, les patients réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracile/acide folinique étant randomisés entre le 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2), l'oxaliplatine en monothérapie, et l'association oxaliplatine /5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N=275).
Enfin dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients réfractaires au 5-fluorouracile/acide folinique seul étaient traités par l'association oxaliplatine/ 5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N=57).
Absorption et distribution
Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:
Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines
Dose | Cmax µg/mL | AUC0-48 µg.h/mL | AUC µg.h/mL | t1/2α h | t1/2 β h | t1/2γ h | Vss L | CL L/h | |
85 mg/m2 | |||||||||
Moyenne | 0.814 | 4.19 | 4.68 | 0.43 | 16.8 | 391 | 440 | 17.4 | |
DS | 0.193 | 0.647 | 1.40 | 0.35 | 5.74 | 406 | 199 | 6.35 | |
130 mg/m2 | |||||||||
Moyenne | 1.21 | 8.20 | 11.9 | 0.28 | 16.3 | 273 | 582 | 10.1 | |
DS | 0.10 | 2.40 | 4.60 | 0.06 | 2.90 | 19.0 | 261 | 3.07 |
Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).
Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CLRcalculées sur le cycle 1.
Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.
t1/2α , t1/2β , et t1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).
Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter et intra-individuelle est, en général, faible.
Biotransformation
In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
Elimination
Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.
Au 5ème jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été bien étudié.
L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables d'insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).
L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.
Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l'Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénale avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l'AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d'une insuffisance rénale légère à modérée et d'une insuffisance rénale sévère.
L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.
La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.
Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation de degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale .
Absorption et distribution
Les paramètres pharmacocinétiques des composés actifs individuels n'ont pas été déterminés. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable, représentant un mélange de toutes les formes de platine non liées actives et inactives, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles sont présentés ci-dessous :
Résumé des estimations des paramètres pharmacocinétiques du platine dans un ultrafiltrat après des administrations de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines.
Dose | Cmax | ASC0-48 | ASC | t1/2α | t1/2β | t1/2γ | Vss | Cl |
μg/ml | μg.h/ml | μg.h/ml | h | h | h | l | l/h | |
85 mg/m² | ||||||||
Moyenne | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
E-T | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
130 mg/m² | ||||||||
Moyenne | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
E-T | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Les valeurs moyennes de l'ASC0-48 et de Cmax ont été déterminées lors du cycle 3 (85 mg/m²) ou du cycle 5 (130 mg/m²).
Les valeurs moyennes de l'ASC, Vss et Cl ont été déterminées lors du cycle 1.
Les valeurs de Cmax, de l'ASC, de l'ASC0-48, du Vss et de la Cl ont été déterminées par une analyse non compartimentale.
Les valeurs de t1/2α, t1/2β, et t1/2γ ont été déterminées par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).
À la fin d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré est présent dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans l'urine. Une liaison irréversible aux globules rouges et au plasma entraîne pour ces matrices des demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des globules rouges et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans l'ultrafiltrat de plasma après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines, et l'état d'équilibre était atteint dès le cycle 1 dans cette matrice. La variabilité inter- et intra-sujets est généralement faible.
Biotransformation
La biotransformation in vitro est considérée comme résultant d'une dégradation non enzymatique et on n'a constaté aucun signe de métabolisation de l'anneau diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450.
L'oxaliplatine subit une biotransformation importante chez les patients et on ne détecte aucune substance active intacte dans l'ultrafiltrat de plasma à la fin de la perfusion de 2 heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques, notamment les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, ont été identifiés dans la circulation systémique, ainsi que plusieurs conjugués inactifs à des points de temps ultérieurs.
Elimination
Le platine est principalement excrété dans l'urine, l'élimination s'effectuant principalement dans les 48 heures qui suivent l'administration.
Au jour 5, environ 54 % de la dose totale était récupérée dans l'urine et <3 % dans les fèces.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'effet d'une insuffisance rénale sur l'élimination de l'oxaliplatine a été étudié sur des patients atteints de divers degrés d'insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à la dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin avec fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min, n=12) et chez des patients avec insuffisance légère (ClCr=50 à 80 ml/min, n=13) ou modérée (ClCr=30 à 49 ml/min, n=11), et à la dose de 65mg/m² chez des patients avec insuffisance rénale grave (ClCr <30 ml/min, n=5). L'exposition médiane était respectivement de 9, 4, 6 et 3 cycles, et les données pharmacocinétiques du cycle 1 ont été obtenues respectivement sur 11, 13, 10 et 4 patients.
On constatait que l'augmentation de l'atteinte rénale était accompagnée d'une augmentation de l'ASC et de l'ASC/dose du platine dans l'ultrafiltrat plasmatique (UFP), et d'une diminution de la Cl totale et rénale et du Vss, particulièrement dans le (petit) groupe de patients avec insuffisance rénale sévère : L'estimation ponctuelle (IC 90 %) des rapports moyens estimés de l'ASC/dose selon le statut rénal, par rapport à une fonction rénale normale, valait respectivement 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients avec insuffisance légère, modérée et sévère.
L'élimination de l'oxaliplatine est corrélée de manière significative à la clairance de la créatinine. La Cl totale du platine dans l'UFP valait respectivement 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29), et le Vss valait respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients avec insuffisance rénale légère, modérée et sévère. respectivement. La clairance totale de l'organisme du platine de l'UFP était donc réduite respectivement de 26 %, de 57 % et de 79 % dans l'insuffisance rénale légère, modérée et grave, par rapport aux patients avec fonction rénale normale.
La clairance rénale du platine de l'UFP était réduite respectivement de 30 %, de 65 % et de 84 % dans l'insuffisance rénale légère, modérée et grave, par rapport aux patients avec fonction rénale normale.
On a observé une augmentation de la demi-vie bêta du platine de l'UFP avec l'augmentation de l'atteinte rénale, principalement dans le groupe de l'insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients avec dysfonction rénale sévère, ces données sont importantes pour les patients avec insuffisance rénale sévère, et doivent être prises en compte pour la prescription de l'oxaliplatine chez les patients insuffisants rénaux .
L'oxaliplatine est contre-indiqué chez:
les patients ayant un antécédent d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'excipient,
les patientes qui allaitent,
les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l,
les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,
les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
Femmes en âge de procréer/Contraception
Des effets génotoxiques ont été observés dans les études précliniques. Il faut conseiller aux patients de sexe masculin traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement avec l'oxaliplatine.
Les femmes ne doivent pas commencer une grossesse pendant le traitement avec l'oxaliplatine et jusqu'à 4 mois après le traitement ; des mesures contraceptives sont donc nécessaires.
Grossesse
Actuellement, on ne dispose pas de données sur la sécurité de l'administration du médicament pendant la grossesse. On a observé une reprotoxicité dans les études sur l'animal . Sur base des résultats des études sur l'animal et de l'action pharmacologique de la molécule, il est recommandé de ne pas utiliser l'oxaliplatine pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives. L'administration d'oxaliplatine peut être envisagée uniquement après l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le ftus, et après avoir obtenu le consentement de la patiente.
Allaitement
Le passage de l'oxaliplatine dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement avec l'oxaliplatine.
Fertilité
L'oxaliplatine peut avoir des effets nocifs sur la fertilité .
En raison de l'action pharmacologique de la substance, l'oxaliplatine peut entraîner une infertilité. Les patients de sexe masculin doivent être consultés sur l'opportunité de conserver du sperme.
En raison des effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement pour les hommes.
Symptômes
Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.
Prise en charge
Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.
Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, il n'a été observé aucun changement relativement au degré d'exposition au 5-fluorouracile.
In vitro, aucun déplacement significatif de la liaison de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.
La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé . La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse .
L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. |
Insuffisants rénaux
Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité
Réactions d'hypersensibilité
Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.
En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
Symptômes neurologiques
La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.
Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.
Neuropathie périphérique
En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:
dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),
si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),
si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,
lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.
Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.
Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d'Encéphalopathy Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie, SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, de l'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques .
L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR,
Nausée, vomissement, diarrhée,déshydratation et atteintes hématologiques
La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif .
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).
En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/ stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.
En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x109/l.
L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
Troubles respiratoires
Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire .
Troubles hépatiques
En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.
Grossesse
Fertilité
Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible. Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace .
méthode de contraception efficace. .
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