Résumé des caractéristiques du médicament - OXAPLAT

En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF), l'oxaliplatine est indiqué pour le:

traitement adjuvant des cancers coliques de stade III (stade C de Duke), après résection complète de la tumeur primitive,

traitement des cancers colorectaux métastatiques.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-[oxalato (trans -l-1,2-DACH) platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m² répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:

En traitement de 1^ère intention, l'étude comparative de phase III à 2 groupes EFC2962 a randomisé 420 patients entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) ou un groupe associant l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

Chez des patients prétraités, l'étude comparative de phase III à trois groupes EFC4584 a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275), l'oxaliplatine en monothérapie (N = 275) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

Enfin, l'étude non contrôlée de phase II EFC2964 a inclus des patients réfractaires au 5-FU/FA seul, qui ont été traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Tableau 9: Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² répétées toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes ASC_0-48 et valeurs C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes ASC, V_ss, CL et CL_R0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs C_finale, C_max, ASC, ASC_0-48, V_ss et CL calculées par une analyse non compartimentale. t_1/2α, t_1/2β, t_1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^ème jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients qui

ont des antécédents connus d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'excipient,

allaitent,

ont une myélosuppression avant le premier cycle de traitement (neutrophiles < 2 x 10⁹/l et/ou plaquettes < 100 x 10⁹/l),

ont une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

ont une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité de l'oxaliplatine sur la reproduction. L'oxaliplatine est donc déconseillé durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception. L'utilisation d'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Chez la femme, l'utilisation de méthodes de contraception appropriées devra être poursuivie pendant 4 mois après l'arrêt du traitement, et pendant 6 mois chez l'homme.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine peut avoir des effets stérilisants .

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucune variation significative de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.