Résumé des caractéristiques du médicament - PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK est indiqué en traitement continu de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur β₂ agoniste de longue durée d'action est justifiée :

- chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur β₂ agoniste de courte durée d'action par voie inhalée « à la demande ».

ou

- chez des patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par β₂ agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont des modes d'action différents.

Les mécanismes d'action respectifs de ces 2 principes actifs sont présentés ci-après.

Salmétérol :

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β₂ adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les β₂ mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.

Propionate de fluticasone :

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.

L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone par voie inhalée ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de chacun des principes actifs administrés séparément. La pharmacocinétique de chaque constituant peut donc être considérée séparément.

Salmétérol :

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/mL), et difficilement mesurables.

Propionate de fluticasone :

La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement de 5 à 11% de la dose nominale selon le dispositif d'inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques.

L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'une faible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1%. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.

L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 L) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également trouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5% de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous forme de métabolites et sous forme inchangée.

Population pédiatrique

L'effet de 21 jours de traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé 50/25 mcg/dose (2 inhalations deux fois par jour avec ou sans chambre d'inhalation) ou par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK Diskus 100/50 mcg/dose (1 inhalation deux fois par jour) a été évalué chez 31 enfants âgés de 4 à 11 ans ayant un asthme léger. L'exposition systémique au propionate de fluticasone était similaire pour PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambre d'inhalation (107 pg hr/ml [IC à 95% : 45,7 - 252,2]) et pour PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK Diskus (138 pg hr/ml [IC à 95% : 69,3 - 273,2]), mais plus faible pour PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé (24 pg hr/ml [IC à 95% : 9,6 - 60,2]). L'exposition systémique au salmétérol était similaire pour PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROLGSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambre d'inhalation et PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK Diskus (126 pg hr/ml [IC à 95% : 70 - 225], 103 pg hr/ml [IC à 95% : 54 - 200], et 110 pg hr/ml [IC à 95% : 55 - 219], respectivement).

Fertilité

Il n'existe pas de donnée chez l'Homme. Cependant, les études menées chez l'animal n'ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fécondité.

Grossesse

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de 1000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicité malformative ou fœto-néonale en relation avec PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK. Les études menées chez l'animal sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une toxicité des β₂-mimétiques et des glucocorticoïdes .

L'utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate de fluticasone et de leurs métabolites n'est pas connu.

Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate de fluticasone, et leurs métabolites, sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut être exclu. La décision d'interruption de l'allaitement ou du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL GSK sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme qui allaite.

On ne dispose d'aucune donnée provenant d'études cliniques sur un surdosage de propionate de fluticasone/salmétérol ; les données relatives au surdosage des deux médicaments sont présentées ci-dessous.

Les signes et symptômes de surdosage de salmétérol sont les suivants : vertiges, augmentation de la pression sanguine systolique, tremblement, céphalée et tachycardie. Les antidotes préférés sont les β‑bloquants cardiosélectifs ; ils doivent cependant être utilisés avec prudence chez les patients avec antécédents de bronchospasme. Si le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol est arrêté à cause d'un surdosage du composant β-agoniste de l'association, il convient d'envisager traitement corticoïde de substitution approprié. En outre, une hypokaliémie peut survenir et il convient donc de surveiller la kaliémie. Un apport substitutif de potassium doit être envisagé.

Surdosage aigu

Une inhalation aiguë de doses de propionate de fluticasone supérieures à celles recommandées peut entraîner une suppression temporaire de la fonction surrénalienne. Cela ne nécessite aucune mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours, comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique en propionate de fluticasone par inhalation

La réserve surrénalienne doit être surveillée et un traitement corticoïde systémique peut être nécessaire. Après stabilisation, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée.

Une surveillance de la réserve surrénalienne peut être indiquée. En cas de surdosage aigu et chronique de propionate de fluticasone, le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol doit être poursuivi à une posologie adéquate pour le contrôle des symptômes.

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l'effet du salmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chez les patients atteints d'asthme, sauf nécessité absolue. Une hypokaliémie potentiellement grave peut survenir suite à un traitement par β2 agoniste. Une attention particulière est recommandée en cas d'asthme aigu sévère en raison du risque d'aggravation de cette hypokaliémie par l'administration d'un traitement concomitant à base de dérivés de la xanthine, de stéroïdes et de diurétiques.

L'administration concomitante d'autres b-adrénergiques peut potentialiser les effets b2 mimétiques.

Propionate de fluticasone

Dans les conditions normales d'emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d'un effet de premier passage présystémique important (hépatique et intestinal) et d'une forte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, le risque d'interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d'interaction chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome CYP3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Il n'y a pas de donnée documentant l'interaction avec le propionate de fluticasone administré par voie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiques est attendue ; des cas de syndrome de Cushing et d'inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés. Il convient donc d'éviter l'administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets systémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré que le kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4 augmentait de 150 % l'exposition systémique d'une dose de propionate de fluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plus importante que celle observée après l'administration de propionate de fluticasone seul. Une augmentation de l'exposition systémique et du risque d'effets indésirables systémiques est attendue en cas d'administration concomitante d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (ex : itraconazole et médicaments contenant du cobicistat) et d'inhibiteurs modérés du CYP3A (ex : érythromycine). L'administration concomitante doit être évitée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Salmétérol

Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Concentration maximale (Cmax) augmentée d'un facteur 1,4 et aire sous la courbe (ASC) augmentée d'un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels que prolongation de l'intervalle QT et palpitations, par rapport à l'administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls .

Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L'administration concomitante de kétoconazole n'a pas entraîné de prolongation de la demi-vie d'élimination du salmétérol ni son accumulation après administrations répétées.

Il convient d'éviter l'association de kétoconazole avec un traitement par salmétérol sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol. Un risque d'interaction du même ordre est attendu avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l'itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).

Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 mcg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une légère augmentation, mais non statistiquement significative, des concentrations plasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d'un facteur 1,4 et ASC augmentée d'un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n'a été associé à l'administration concomitante avec l'érythromycine.

Le traitement de l'asthme doit normalement suivre un programme par étapes, et la réponse du patient doit être surveillée cliniquement et par des tests de la fonction pulmonaire.

Le propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes d'asthme aigus pour lesquels il faut utiliser un bronchodilatateur à action courte et rapide. Il faut conseiller aux patients de disposer en tout temps de leur médicament à utiliser pour le traitement des crises d'asthme aiguës.

Le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être instauré pendant une phase d'exacerbation, ou si le patient présente une aggravation significative ou une détérioration aiguë de son asthme.

Des événements indésirables liés à l'asthme et des exacerbations graves peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA. Il faut demander au patient de poursuivre le traitement, mais de consulter son médecin si les symptômes d'asthme persistent ou s'aggravent après l'instauration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL CIPLA.

L'augmenté des besoins d'utilisation du médicament d'urgence (bronchodilatateurs de courte durée d'action) pour soulager les symptômes d'asthme indique une détérioration du contrôle de l'asthme ; dans ce cas, le patient doit consulter un médecin.

Une détérioration soudaine et progressive du contrôle de l'asthme peut potentiellement menacer le pronostic vital, et le patient doit faire l'objet d'une évaluation médicale urgente. Il faut envisager une augmentation de la corticothérapie. Le patient doit également être réévalué médicalement si la posologie actuelle de propionate de fluticasone/salmétérol n'a pas permis un contrôle adéquat de l'asthme. Il faut envisager l'instauration d'une corticothérapie supplémentaire.

Quand les symptômes d'asthme sont contrôlés, on peut envisager une diminution progressive de la dose de propionate de fluticasone/salmétérol. Il est important de suivre régulièrement le patient pendant la phase de réduction de la posologie. La plus faible dose efficace de propionate de fluticasone/salmétérol doit être utilisée .

Le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol ne doit pas être arrêté brusquement à cause du risque d'exacerbation. La posologie doit être diminuée sous la supervision d'un médecin.

Comme avec tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, le propionate de fluticasone/salmétérol doit être administré avec prudence chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente, ou d'infections mycosiques, virales ou autres des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être rapidement instauré, si indiqué.

Rarement, le propionate de fluticasone/salmétérol à des doses thérapeutiques élevées peut provoquer des arythmies cardiaques comme une tachycardie supraventriculaire, des extrasystoles et une fibrillation auriculaire, ainsi qu'une légère diminution passagère de la kaliémie. Le propionate de fluticasone/salmétérol doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires sévères, de troubles du rythme cardiaque, et chez les patients souffrant de diabète, de thyrotoxicose, d'hypokaliémie non corrigée, ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.

On a signalé de rares cas d'augmentation de la glycémie ; cela doit être pris en compte lors de prescription à des patients présentant des antécédents de diabète sucré.

Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate du sifflement respiratoire et de l'essoufflement après l'administration. Le bronchospasme paradoxal répond au bronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement. L'utilisation de propionate de fluticasone/salmétérol doit être arrêtée immédiatement, le patient doit être évalué, et un autre traitement doit être instauré si nécessaire.

Il convient d'être prudent lors de passage du patient à un traitement par propionate de fluticasone/salmétérol, particulièrement s'il existe des raisons de supposer que la fonction surrénalienne est affectée par une corticothérapie systémique antérieure.

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticoïde inhalé, particulièrement lors de posologie élevée pendant une longue durée. Ces effets sont moins susceptibles de survenir qu'avec des corticoïdes oraux. Il est donc important de suivre régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé à la plus faible posologie efficace permettant le contrôle de l'asthme.

Une perturbation visuelle peut être signalée avec une utilisation systémique et topique des corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels que la vision floue ou d'autres troubles visuels, le patient doit être considéré comme un ophtalmologiste pour l'évaluation de causes possibles qui peuvent inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) Rapporté après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Un traitement prolongé avec des doses élevées de corticoïdes par inhalation peut entraîner une suppression surrénalienne et une insuffisance surrénalienne aiguë. De très rares cas de suppression surrénalienne et d'insuffisance surrénalienne aiguë ont également été décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et moins de 1 000 mcg. Les situations susceptibles de déclencher une insuffisance surrénalienne aiguë sont les suivantes : trauma, intervention chirurgicale, infection ou réduction rapide de la posologie. Les symptômes révélateurs sont généralement vagues et peuvent être les suivants : anorexie, douleur abdominale, perte pondérale, fatigue, céphalée, nausées, vomissements, hypotension, diminution du niveau de conscience, hypoglycémie et convulsions. Une corticothérapie systémique supplémentaire doit être envisagée pendant les périodes de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.

L'absorption systémique du salmétérol et du propionate de fluticasone s'effectue principalement par les poumons. Comme l'utilisation d'une chambre d'inhalation avec l'inhalateur peut augmenter la dose de médicament administrée aux poumons, cela peut entraîner une augmentation du risque d'apparition d'effets indésirables systémiques. Les données pharmacocinétiques d'administration d'une dose unique ont montré que l'exposition systémique au salmétérol et au propionate de fluticasone peut différer en fonction des différentes chambres d'inhalation utilisées.

Les bénéfices du traitement par propionate de fluticasone inhalé sont censés minimiser le recours aux corticoïdes par voie orale ; cependant, les patients antérieurement sous corticoïdes oraux peuvent rester à risque d'insuffisance de réserve surrénalienne pendant une période de temps considérable. Ces patients doivent donc être traités avec prudence et leur fonction corticosurrénalienne doit être régulièrement surveillée. Les patients qui ont nécessité antérieurement une dose élevée de corticothérapie d'urgence peuvent également présenter un risque. Ce risque d'insuffisance résiduelle doit toujours être pris en compte dans les situations d'urgence ou électives, susceptibles d'entraîner un stress, et une corticothérapie appropriée doit être envisagée. L'importance de l'atteinte surrénalienne peut nécessiter la consultation d'un spécialiste avant des interventions électives.

Le ritonavir peut fortement augmenter la concentration de propionate de fluticasone dans le plasma. En conséquence, l'utilisation concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, sauf si le bénéfice potentiel pour le patient est supérieur au risque d'effets indésirables corticoïdes systémiques. Il y a également une augmentation du risque d'effets indésirables systémiques lors d'utilisation de propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A .

Une augmentation de l'incidence de pneumonie, y compris de pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez des patients avec BPCO traités avec des corticoïdes par inhalation. Certaines données indiquent une augmentation du risque de pneumonie associée à une augmentation de la posologie de corticoïde, mais cela n'a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études.

Il n'existe aucune preuve clinique concluante de différence de risque de pneumonie entre les divers corticoïdes utilisés par inhalation.

Le médecin doit rester vigilant en ce qui concerne le possible développement d'une pneumonie chez des patients avec BPCO parce que les manifestations cliniques de ces infections peuvent se superposer avec des symptômes d'exacerbations de BPCO.

Les facteurs de risque de pneumonie chez des patients avec BPCO sont les suivants : tabagisme, grand âge, faible indice de masse corporelle (IMC) et BPCO sévère.

Des données d'une grande étude clinique (étude SMART [Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial]) semblent indiquer une augmentation du risque d'événements respiratoires graves et de décès chez les patients afro-américains traités par salmétérol, par rapport au placebo . On ignore si cette augmentation était due à des facteurs pharmacogénétiques ou à d'autres facteurs. Il convient donc d'informer les patients d'origine noire africaine ou afro-caribéenne que si les symptômes d'asthme persistent ou s'aggravent pendant le traitement par propionate de fluticasone/salmétérol, ils doivent poursuivre le traitement, mais consulter leur médecin.

L'utilisation concomitante de kétoconazole systémique augmente significativement l'exposition systémique au salmétérol. Cela peut entraîner une augmentation de l'incidence des effets systémiques (par ex. prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Un traitement concomitant avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évité, sauf si les bénéfices l'emportent sur l'augmentation potentielle du risque d'effets secondaires systémiques du traitement par salmétérol .

Population pédiatrique

Les adolescents de moins de 16 ans qui prennent de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement ≥ 1 000 mcg/jour) peuvent être particulièrement à risque de présenter des effets systémiques. Des effets systémiques peuvent survenir, particulièrement à une posologie élevée pendant une longue durée. Les effets systémiques potentiels sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, suppression surrénalienne, insuffisance surrénalienne aiguë, retard de croissance chez les adolescents et plus rarement divers troubles psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, de l'anxiété, de la dépression ou de l'agressivité. Le renvoi de l'adolescent vers un pneumologue pédiatrique doit être pris en considération.

Il est recommandé de surveiller la taille des adolescents traités par corticothérapie inhalée chronique.

La dose de corticoïde inhalé doit être réduite à la plus petite dose efficace permettant un maintien du contrôle de l'asthme.