Résumé des caractéristiques du médicament - SALMESON

SALMESON est indiqué pour adultes seulement.

Asthme

SALMESON est indiqué en traitement continu de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur β₂-agoniste de longue durée d'action est justifiée :

chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur β₂-agoniste de courte durée d'action par voie inhalée à la demande

ou

chez des patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par β₂-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

SALMESON est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS (mesuré avant administration d'un bronchodilatateur) est inférieur à 60 % de la valeur théorique et présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu.

SALMESON contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui possèdent des modes d'actions différents :

Salmétérol

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β₂-adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les β₂-mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont moindre que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.

Du point de vue pharmacocinétique, chaque constituant peut être considéré séparément.

Salmétérol

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/ml), et difficilement mesurables.

Propionate de fluticasone

La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement entre 5 à 11 % de la dose nominale selon le dispositif d'inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.

L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'une faible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.

L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 L) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous forme de métabolites et sous forme inchangée.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée chez l'homme. Cependant, les études menées chez l'animal n'ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fécondité.

Grossesse

Une quantité modérée de données obtenues chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicité malformative ou fœto-néonale du salmétérol et du propionate de fluticasone. Les études menées chez l'animal sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une toxicité des β₂-mimétiques et des glucocorticoïdes .

L'utilisation de SALMESON au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate de fluticasone/et de leurs métabolites n'est pas connu.

Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate de fluticasone, et leurs métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut être exclu. La décision d'interruption de l'allaitement ou du traitement par SALMESON sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme qui allaite.

Aucun surdosage n'a été décrit dans les essais cliniques menés avec SALMESON.

Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principes actifs.

Les symptômes d'un surdosage en salmétérol sont des sensations vertigineuses, augmentations de la pression artérielle systolique, des tremblements, des céphalées et une tachycardie.

Si le traitement par SALMESON doit être interrompu en raison d'une exposition excessive aux β-mimétiques, il sera remplacé par un corticoïde seul. Si une hypokaliémie apparaît, pour cette raison, le taux sérique de potassium devra être surveillé. La supplémentation en potassium devra être considéré.

Surdosage aigu : l'administration de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'adopter une mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Que le surdosage en propionate de fluticasone soit aigu ou chronique, le traitement par SALMESON doit être poursuivi à une dose permettant le contrôle des symptômes.

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou inhiber l'effet du salmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chez les patients atteints d'asthme sauf nécessité absolue. Un traitement par β₂ agoniste peut être à l'origine d'une hypokaliémie potentiellement grave. La prudence est requise particulièrement en cas d'asthme aigu sévère car cet effet peut être augmenté par un traitement concomitant par dérivés xanthiques, corticoïdes ou diurétiques.

L'administration concomitante d'autres β-adrénergiques peut potentialiser les effets β₂-mimétiques.

Propionate de fluticasone

Dans les conditions normales d'emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d'un effet de premier passage présystémique important et d'une forte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, le risque d'interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d'interaction chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Il n'y a pas de donnée documentant l'interaction avec le propionate de fluticasone administré par voie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiques est attendue ; des cas de syndrome de Cushing et d'inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés. Il convient donc d'éviter l'administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets systémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré que le kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4 augmentait de 150 % l'exposition systémique d'une dose de propionate de fluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plus importante que celle observée après l'administration de propionate de fluticasone seul. Une augmentation de l'exposition systémique et du risque d'effets indésirables systémiques est attendue en cas d'administration concomitante d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (comme itraconazole et des inhibiteurs modérés du CYP3A, comme l'érythromycine. La prudence est recommandée et les traitements au long cours associant ce type de médicaments devront être évités dans la mesure du possible.

Salmétérol

Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 mcg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Concentration maximale (C_max) augmentée d'un facteur 1,4 et aire sous la courbe (ASC) augmentée d'un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels que prolongation de l'intervalle QT et palpitations, par rapport à l'administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls .

Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L'administration concomitante de kétoconazole n'a pas entraîné de prolongation de la demi-vie d'élimination du salmétérol ni son accumulation après administrations répétées.

Il convient d'éviter l'association de kétoconazole avec un traitement par salmétérol sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol. Un risque d'interaction du même ordre est attendu avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l'itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).

Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 mcg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une légère augmentation, mais non statistiquement significative, des concentrations plasmatiques du salmétérol (C_max augmentée d'un facteur 1,4 et ASC augmentée d'un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n'a été associé à l'administration concomitante avec l'érythromycine.

Détérioration de la maladie

SALMESON n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et des épisodes de dyspnée paroxystique. Dans ces situations, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus.

Le traitement par SALMESON ne doit pas être initié pendant une phase d'exacerbation, ni en cas d'aggravation significative ou de détérioration aiguë de l'asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par SALMESON. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par SALMESON, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Une augmentation des besoins en médicament de secours (bronchodilatateurs à courte durée d'action) ou d'une diminution de la réponse aux médicaments de soulagement indiquent une détérioration du contrôle et les patients doivent être examinés par un médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie.

Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de SALMESON doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement. La dose minimale efficace de SALMESON doit être utilisée .

Chez les patients atteints de BPCO, qui présentent des exacerbations, un traitement par des corticostéroïdes systémiques est généralement indiqué, par conséquent, les patients doivent être avisés de consulter un médecin si les symptômes se détériorent avec SALMESON.

Chez les patients asthmatiques, le traitement par SALMESON ne devra pas être interrompu brusquement en raison d'un risque d'exacerbation. Par ailleurs, il conviendra de toujours rechercher la posologie minimale efficace sous contrôle médical. Chez les patients atteints de BPCO, l'arrêt du traitement peut aussi s'accompagner d'une détérioration symptomatique et doit donc s'opérer sous contrôle médical.

Comme d'autres corticoïdes destinés à être administrés par voie inhalée, SALMESON doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente et d'infections fongiques, virales ou autres des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être rapidement mis en place, s'il y a lieu.

Effets cardiovasculaires

Rarement, SALMESON peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu'une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. SALMESON doit être utilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires sévères ou de troubles du rythme cardiaque et chez les patients atteints de diabète, d'hyperthyroïdie, d'hypokaliémie non corrigée ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.

Hyperglycémie

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées . Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflement bronchique témoignant d'un bronchospasme et essoufflement après l'inhalation. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement. Le traitement par SALMESON doit être interrompu immédiatement et réévalué pour envisager le cas échéant, une thérapeutique alternative.

Les effets secondaires pharmacologiques du traitement par agoniste β₂, tels que les tremblements, les palpitations et les maux de tête, ont été rapportés, mais ont tendance à être transitoires et à diminuer avec un traitement régulier.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome et plus rarement, une gamme d'effets psychologiques ou des modifications du comportement, incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agression (notamment chez les enfants). En conséquence, le patient sera suivi régulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours être recherchée.

L'administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne en favorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d'inhibition de la fonction surrénalienne et d'insuffisance surrénale aiguë ont également été très rarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et 1000 mcg. Les crises d'insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique est généralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.

L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. La prudence est requise chez ces patients et leur fonction corticosurrénale doit faire l'objet d'une surveillance régulière. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis.

Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, il convient d'éviter de les administrer de façon concomitante. Le risque d'effets systémiques de la corticothérapie est également augmenté en cas d'administration concomitante de propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P 3A4 . L'utilisation concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A, y compris les produits contenant du cobicistat, devraient augmenter le risque d'effets secondaires systémiques. Un traitement concomitant doit donc être évité, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru de survenue d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Des données issues d'un essai clinique à grande échelle (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART ») ont suggéré une augmentation du risque de survenue d'évènements indésirables respiratoires graves ou de décès d'origine respiratoire chez les patients afro-américains traités par salmétérol par rapport au placebo . Il n'a pu être déterminé si ces observations étaient d'origine pharmacogénétique ou résultaient d'autres facteurs intercurrents. Si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par SALMESON, les patients d'origine noire africaine ou afro-caribéenne doivent continuer leur traitement tout en prenant rapidement avis auprès de leur médecin.

Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante de kétoconazole par voie systémique augmente de manière significative l'exposition systémique au salmétérol pouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d'effets systémiques (par exemple : prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Par conséquent, il convient d'éviter l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P 3A4 sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol .

Population pédiatrique

Les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans recevant de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement supérieures ou égales à 1000 mcg/jour) sont particulièrement à risque. Des effets systémiques peuvent survenir, notamment lors de traitement prolongé à fortes doses. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau clinique cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une insuffisance surrénale aiguë et un ralentissement de croissance chez les enfants et les adolescents et, plus rarement, des effets psychologiques ou comportementaux comprenant une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou une agressivité. Un avis spécialisé pneumo-pédiatrique peut être requis.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des enfants recevant un traitement prolongé par corticoïdes inhalés. La dose du corticoïde inhalé doit toujours être réduite à la plus faible dose permettant le contrôle efficace de l'asthme.

Excipients

SALMESON contient du lactose. La quantité ne pose normalement pas de problèmes chez les personnes intolérantes au lactose. L'excipient contenu dans ce médicament, le lactose, peut contenir de faibles quantités de protéines de lait qui peuvent provoquer des réactions allergiques chez les personnes allergiques aux protéines de lait.

SALMESON contient de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.