Résumé des caractéristiques du médicament - PURINETHOL

Le Purinéthol est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë.

Il est utilisé en traitement d'induction de la rémission et en particulier en traitement d'entretien dans les cas de :

leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)

leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)

L'effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être lié à des niveaux de nucléotides thioguanine dérivés de 6-mercaptopurine dans les globules rouges, mais pas à une concentration plasmatique de 6-mercaptopurine.

En association avec les vaccins vivants atténués et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie .

Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, risque de maladie vaccinale généralisée mortelle .

Fertilité

Il y a peu de données disponibles sur l'impact de la mercaptopurine sur la fertilité.

Des cas de paternité / maternité réussies ont été rapportés pour des patients ayant reçu un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence.

Une oligospermie transitoire a été rapportée suite à l'exposition à la 6-mercaptopurine.

Contraception chez les hommes et les femmes :

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.

Les études chez les animaux ont montré un effet tératogène et mutagène . Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.

La 6-mercaptopurine et ses métabolites traversent le placenta.

Il y a peu de données disponibles concernant l'utilisation de la mercaptopurine chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.

Purinethol n'est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse et chez la femme potentiellement enceinte ne prenant pas de contraception.

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.

En cas de nécessité de traitement en fin de grossesse, compte tenu du profil d'effets indésirables de la mercaptopurine, une surveillance néonatale, en particulier hématologique, doit être envisagée.

Exposition maternelle :

Des enfants normaux sont nés après un traitement par 6-mercaptopurine comme agent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cette dernière a été administrée avant la conception ou après le premier trimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ont été observés après l'exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées après un traitement maternel à la 6-mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Exposition paternelle :

Des anomalies congénitales ont été observées après exposition paternelle à la 6-mercaptopurine.

La mercaptopurine a été détectée dans le lait de patientes traitées par l'azathioprine, pro-drug de la mercaptopurine. Par conséquent, il est recommandé que les mères recevant de la 6-mercaptopurine n'allaitent pas.

Symptômes et signes cliniques :

Des effets gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie sont les symptômes précoces d'un surdosage. Le principal effet toxique se situe au niveau de la moelle osseuse, et il en résulte en une myélosuppression. La toxicité hématologique est susceptible d'être plus profonde en cas de surdosage chronique que lors d'une prise unique de 6-mercaptopurine. Des troubles hépatiques et une gastro-entérite peuvent également survenir.

Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase sont administrés en association avec la 6-mercaptopurine (voir la section 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Traitement :

Il n'existe aucun antidote connu, il faut donc surveiller étroitement la numération formule sanguine et, si nécessaire, mettre en place un traitement symptomatique associé à l'administration de produits sanguins labiles adaptés.

Des mesures interventionnelles, comme l'utilisation de charbon actif et le lavage gastrique, peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de 6-mercaptopurine si elles n'ont pas été mises en œuvre dans les 60 minutes suivant l'ingestion.

Interactions communes aux cytotoxiques

+ Vaccins, vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseur (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions propres à l'azathioprine

+ Ribavirine

Risque majoré d'effets indésirables hématologiques graves, par inhibition du métabolisme de l'azathioprine par la ribavirine.

+ Inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave (surdosage par diminution du métabolisme hépatique de la mercaptopurine). Surveillance hématologique renforcée et adaptation de la posologie de la mercaptopurine. Lorsque de l'allopurinol, de l'oxipurinol et/ou du thiopurinol et de la 6-mercaptopurine sont administrés de façon concomitante, seuls 25% de la dose habituelle de 6-mercaptopurine doivent être administrés .

+ Aminosalicylates et dérivés (mésalazine, olsalazine, ou sulfasalazine, para-aminosalicylate de sodium):

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

+ Autres agents myélosuppresseurs :

Lorsque la 6-mercaptopurine est combinée avec d'autres agents myélosuppresseurs, il est nécessaire de faire preuve de prudence; des réductions de doses peuvent être nécessaires en fonction de la surveillance hématologique

+ Méthotrexate

L'administration par voie orale de 20 mg/m² de méthotrexate augmente l'aire sous la courbe (AUC) de la 6-mercaptopurine d'environ 31%. L'administration par voie intraveineuse de 2 ou 5 g/m² de méthotrexate augmente l'AUC de la 6-mercaptopurine de 69 et 93%, respectivement. Par conséquent, lorsque de la 6-mercaptopurine est administrée de façon concomitante à du méthotrexate à forte dose, la numération formule sanguine et la fonction hépatique doivent être surveillées régulièrement.

+ Infliximab

Des interactions ont été observées entre l'azathioprine, une pro-drug de la 6-mercaptopurine, et l'infliximab. Les patients recevant de l'azathioprine ont connu des augmentations transitoires des niveaux de 6-TGN (un nucléotide de la 6-thioguanine, métabolite actif de l'azathioprine) et une baisse du nombre moyen de leucocytes dans les premières semaines suivant les perfusions d'infliximab, qui ont retrouvé leur niveau antérieur après 3 mois. La numération des globules blancs doit être surveillée pendant les trois premiers mois d'un traitement combiné de mercaptopurine et d'infliximab.