Résumé des caractéristiques du médicament - PYRIDOSTIGMINE

PYRIDOSTIGMINE PHARMACIE CENTRALE DES ARMEES 30 mg, comprimé est indiqué pour le pré-traitement des intoxications aux neurotoxiques organophosphorés tels que le Soman.

Le bromure de pyridostigmine possède des propriétés cholinergiques ; il appartient au groupe des inhibiteurs de cholinestérases. Au sein de ce groupe, il présente l'avantage d'être bien toléré, d'avoir un délai d'action progressif, un profil d'activité constant au cours du temps, et une longue durée d'action ainsi qu'une action qui s'atténue progressivement.

Par contre, la néostigmine, présente un délai d'action plus rapide, une concentration maximale plus élevée et une action qui s'atténue plus rapidement.

Le taux et l'importance de l'absorption sont extrêmement variables d'un patient à l'autre.

Après administration orale du bromure de pyridostigmine à des sujets sains, la biodisponibilité s'est avérée varier entre 7,6 %, 3 - 4 % et 18,9 % (après administration orale de 120 mg : C_max = 40 - 60 μg/L ; t_max = 3 - 4 h ; 180 - 1440 mg : C_max = 180 μg/L ; t_max = 1,5 h et 120 - 370 mg : C_max = 20 - 100 μg/L ; t_max = 1,5 - 6 h). Cette biodisponibilité faible et extrêmement variable est attribuée au faible taux d'absorption.

Chez les patients souffrant de myasthénie grave, elle peut chuter jusqu'à 3,3 %. Le volume de distribution après administration intraveineuse varie de 1,03 à 1,43 L/kg chez des sujets sains et atteint 1,76 L/kg chez les patients myasthéniques. La clairance plasmatique est élevée, soit 0,65 L/kg/heure chez des sujets sains et 1,0 à 0,29 L/kg/heure chez des patients myasthéniques. La demi-vie d'élimination a été mesurée comme étant de 1,74 à 1,51 heures chez des sujets sains et de 1,05 heures chez des patients myasthéniques. Le bromure de pyridostigmine administré par voie orale est excrété de façon dose-dépendante, principalement par les reins, dans une faible proportion (jusqu'à 5 à 15 %) sous forme de la substance active inchangée et le reste, sous forme de métabolites inactifs.

Après la prise d'une dose orale, seule une faible fraction de cette dose est absorbée (22 - 25 % environ). L'excrétion de la fraction de bromure de pyridostigmine absorbée est principalement réalisée par les reins (75 - 90 %), en partie sous forme de la substance active inchangée et en partie, sous forme de métabolites inactifs (dans une proportion de 4 pour 1).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Il n'existe qu'un nombre limité d'études cliniques portant sur l'utilisation de la pyridostigmine. Les données obtenues depuis la commercialisation indiquent que les effets indésirables les plus fréquents sont de nature gastro-intestinales , notamment des nausées, des vomissements, une augmentation de la salivation, des diarrhées et des crampes abdominales. Les effets indésirables liés à l'utilisation de la pyridostigmine sont présentés ci-dessous.

Les conventions de fréquence suivantes ont été adoptées :

très rare (< 1/10 000),

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : troubles de l'accommodation, larmoiement

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : bradycardie, ainsi que des effets cardiovasculaires indésirables et une hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : augmentation des sécrétions bronchiques.

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : diarrhées, crampes abdominales (selles plus fréquentes), vomissements, nausées, salivation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : éruption cutanée

Affections musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire , spasmes musculaires, fasciculations.

Affections rénales et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : besoin impérieux d'uriner

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : diaphorèse.

Populations particulières de patients

Les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) peuvent présenter des signes d'obstruction pulmonaire, ainsi qu'une augmentation des sécrétions bronchiques.

Les patients asthmatiques peuvent présenter des symptômes respiratoires.

Chez les patients présentant des anomalies intracrâniennes, le traitement par le bromure de pyridostigmine peut déclencher l'apparition de symptômes psychopathologiques, et même, des psychoses ; par ailleurs, une aggravation des symptômes préexistants peut survenir.

Les symptômes observés peuvent être le signe d'une crise cholinergique. En cas d'apparition d'effets parasympathomimétiques, l'antidote à utiliser est le sulfate d'atropine parentéral .

Obstruction mécanique des voies intestinales ou urinaires, ainsi que toutes les pathologies accompagnées d'une augmentation du tonus musculaire bronchique, c'est-à-dire bronchite spasmodique et asthme bronchique.

En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du bromure de pyridostigmine chez la femme enceinte.

L'administration intraveineuse d'anticholinestérases pendant la grossesse peut entraîner des contractions utérines prématurées. Le risque de contractions prématurées est particulièrement élevé lorsque le produit est administré vers la fin de la grossesse. On ne sait pas si l'administration orale est également associée à un risque accru de contractions utérines prématurées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes pour le bromure de pyridostigmine administré par voie orale. En revanche, une toxicité pour le fœtus et des effets sur la progéniture ont été observés .

Le bromure de pyridostigmine n'est donc pas recommandé pendant la grossesse sauf si le traitement est absolument nécessaire.

Un surdosage de PYRIDOSTIGMINE LIME peut entraîner une crise cholinergique, qui se manifeste notamment par une faiblesse musculaire sévère ou accrue. Si rien n'est fait pour traiter ce problème, cela peut se solder par une paralysie musculaire ou par un décès attribuable à une insuffisance respiratoire. Parmi les autres effets indésirables attribuables à un surdosage, on peut aussi citer : bradycardie, effets indésirables cardiovasculaires, tachycardie sinusale périodique et hypotension.

Les mesures correctrices à prendre en cas de surdosage sont l'arrêt immédiat du traitement par PYRIDOSTIGMINE LIME et l'administration intraveineuse lente de doses de 1 à 2 mg de sulfate d'atropine. Cette dose peut être à nouveau administrée après deux à quatre heures, en fonction de la fréquence des battements cardiaques.

Un surdosage peut entraîner une crise cholinergique, qui va nécessiter une surveillance médicale intensive.

Les symptômes sont : salivation, larmoiement, rhinorrhée, hypersudation, bouffées vasomotrices, adynamie, myosis et troubles de l'accommodation, étourdissements, vomissements, miction et défécation involontaires accompagnées de ténesme, extrême bradycardie pouvant aller jusqu'à l'arrêt cardiaque, hypotension et collapsus circulatoire, bronchospasme, œdème pulmonaire, convulsions occasionnelles.

Traitement de la crise cholinergique

En cas de crise cholinergique, il convient de suivre la procédure suivante et de consulter un médecin urgentiste ou spécialiste. Il faut interrompre pendant 3 ou 4 jours l'administration de l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase et administrer de l'atropine. La dose doit être réduite en fonction des caractéristiques cliniques. Il ne faut pas administrer de plasma thérapeutique. En fonction de la sévérité ou du degré de surdosage, on devra envisager un lavage bronchiolaire, l'administration de liquides intraveineux, de mucolytiques et de broncholytiques. Une fois que l'état du patient s'est stabilisé et que celui-ci montre des signes de rétablissement, on peut procéder à une réadministration prudente du traitement par inhibiteur de l'acétylcholinestérase, en commençant par exemple, par une dose de 0,5 mg de bromure de pyridostigmine, administrée par voie parentérale toutes les 4 à 6 heures ou par 20 mg de pyridostigmine administrée 4 fois par jour par voie orale.

En cas de traitement du trouble de l'accommodation par des mydriatiques tels que le tropicamide, il convient d'envisager un contrôle de la pression artérielle.

Associations contre-indiquées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol, véralipride), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de la classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques.

+ Médicaments anticholinestérasiques

Il convient de prendre en compte l'association d'un médicament anticholinestérasique, donné dans une indication telle que la myasthénie ou l'atonie intestinale, à un autre anticholinestérasique, donné dans la maladie d'Alzheimer, en raison d'un risque d'addition des effets indésirables de type cholinergique, notamment digestifs.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques, antiparkinsoniens antichlolinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques (acepromazine, alimemazine, amitriptyline, amoxapine, atropine, azatadine, azelastine, biperidene, brompheniramine, chlorpromazine, clidinium, clomipramine, clozapine, cyamemazine, cyclopentolate, cyproheptadine, desipramine, dexchlorpheniramine, diphenhydramine, dihexyverine, dimenhydrinate, diphenhydramine, disopyramide, dosulepine, doxepine, doxylamine, flavoxate, histapyrrodine, homatropine, hydroxyzine, imipramine, indoramine, ipratropium, isothipendyl, levomepromazine, maprotiline, metopimazine, mizolastine, niaprazine, nortriptyline, opipramol, oxatomide, oxitropium, oxomemazine, oxybutynine, perphenazine, pimethixene, piperazine, pipotiazine, pizotifene, prochlorperazine, promethazine, propericiazine, scopolamine, solifenacine, tolterodine, trifluoperazine, trihexyphenidyle, trimipramine, triprolidine, tropatepine, tropicamide, trospium, viloxazine)

+ Pilocarpine

Risque d'addition des effets indésirables cholinergiques, notamment digestifs.

+ Suxaméthonium

Risque d'allongement du bloc moteur, majoré en cas de déficit partiel en pseudocholinestérase.

Mises en gardes

Ce médicament ne protége pas à lui seul contre les neurotoxiques organophosphorés. La meilleure protection contre les neurotoxiques reste les tenues de protection individuelle et le masque filtrant (ANP).

Il ne s'agit pas d'un traitement curatif contre les neurotoxiques ; il s'agit d'un pré-traitement (bloquant les sites nerveux cholinestérasiques sur lesquels se fixent les organophosphorés) qui doit être débuté sur ordre des autorités compétentes (informées du risque potentiel) avant toute exposition aux neurotoxiques. Ce pré-traitement sera stoppé dès les premiers symptômes ou signes d'intoxication. Ce médicament ne doit pas être commencé après une intoxication aux neurotoxiques. En effet dans ce cas, le médicament n'est alors plus efficace et risque même d'exacerber les effets du neurotoxique.

Il convient de prendre en compte le risque lié à l'association d'un médicament à action atropinique (imipraminiques, neuroleptiques phénotiaziniques, antispasmodiques, certains antihistaminiques H1…) chez un patient traité par anticholinestérasique. Outre la possible diminution de l'effet thérapeutique de ce dernier, l'interruption brutale du traitement atropinique expose au risque de dévoiler alors les effets muscariniques du parasympathicomimétique avec symptomatologie de type « crise cholinergique », pouvant se manifester notamment par des convulsions.

Précautions d'emploi

La prudence est recommandée en cas de :

asthme

affection pulmonaire chronique

bradycardie

troubles du rythme cardiaque

reflux gastro-oesophagien

hypertension et glaucome et/ou traitement par des médicaments b bloquants

Prévenir immédiatement un médecin en cas de :

difficultés respiratoires,

perte de conscience,

vertiges importants