Résumé des caractéristiques du médicament - QLAIRA

Contraception orale.

Traitement des saignements menstruels abondants chez les femmes sans pathologie organique désirant une contraception orale.

La décision de prescrire QLAIRA doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à QLAIRA en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) .

Dans les études cliniques effectuées avec QLAIRA dans l'Union Européenne et aux Etats-Unis/Canada les indices de Pearl suivants ont été calculés :

Indice de Pearl (18 - 50 ans)

Echec de la méthode : 0,42 (limite supérieure IC à 95 % 0,77)

Echec de la patiente + échec de la méthode : 0,79 (limite supérieure IC à 95 % 1,23)

Indice de Pearl (18 - 35 ans)

Echec de la méthode : 0,51 (limite supérieure 95% IC 0,97)

Echec de la patiente + échec de la méthode : 1,01 (limite supérieure IC à 95 % 1,59)

L'effet contraceptif des COC repose sur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation, les modifications des sécrétions cervicales et de l'endomètre.

Dans l'étude d'inhibition de l'ovulation sur 3 cycles, QLAIRA a conduit à la suppression du développement folliculaire chez la majorité des femmes. Le retour de l'activité ovarienne à des niveaux identiques à ceux précédant la prise de QLAIRA s'est fait durant le cycle suivant l'arrêt du traitement.

Le schéma de QLAIRA consiste en une diminution progressive du dosage en estrogène et une augmentation progressive du dosage en progestatif qui peut être utilisé pour traiter des saignements menstruels abondants en l'absence de pathologie organique, symptômes parfois appelés saignements utérins anormaux.

Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle de méthodologie similaire ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité de QLAIRA chez des femmes présentant des saignements utérins anormaux et désirant une contraception orale. Au total, 269 femmes ont été randomisées sous QLAIRA et 152 patientes sous placebo.

Après 6 mois de traitement, la perte sanguine menstruelle médiane a diminué de 88% (de 142 ml à 17 ml) dans le groupe QLAIRA et de 24% (de 154 ml à 117 ml) dans le groupe placebo.

Après 6 mois de traitement, la proportion de femmes qui étaient complètement exemptes de saignements utérins anormaux était de 29% dans le groupe QLAIRA et de 2% dans le groupe placebo.

L'estrogène contenu dans QLAIRA est le valérate d'estradiol, un ester du 17ß-estradiol humain naturel (1 mg de valérate d'estradiol correspond à 0,76 mg de 17β-estradiol). Cet estrogène diffère des estrogènes que sont l'éthinylestradiol ou sa prodrogue, le mestranol utilisés dans d'autres pilules estroprogestatives par l'absence d'un groupement éthinyl en position 17 alpha.

Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone dépourvu d'activité androgénique mais exerçant plutôt une activité anti androgénique correspondant à un tiers environ de celle de l'acétate de cyprotérone. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone présent dans l'utérus humain avec 10% seulement de l'affinité relative de la progestérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne présente aucune activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative in vivo.

L'histologie endométriale a été examinée dans un sous-groupe de patientes (n=218) lors d'un essai clinique après 20 cycles de traitement. Aucune anomalie n'a été notée.

DIENOGEST

Absorption

Administré par voie orale, l'absorption du diénogest est rapide et presque complète. Le pic de concentration sérique de 90,5 ng/ml est atteint environ 1 heure après administration orale du comprimé de QLAIRA contenant 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est d'environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.

La prise concomitante d'aliments ne présente aucun effet clinique significatif sur le taux et le degré d'absorption du diénogest.

Distribution

Une partie relativement importante des 10 % de diénogest en circulation se trouve sous forme libre, tandis que les 90 % restants environ sont liés de façon non spécifique à l'albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques que sont la SHBG et la CBG. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,éq.) du diénogest est de 46 L après administration intraveineuse de 85 µg de ³H-diénogest.

Biotransformation

Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4. Les métabolites pharmacologiquement inactifs sont rapidement excrétés, si bien que le diénogest constitue la fraction majeure dans le plasma, comptant pour environ 50% des composés dérivés circulants du diénogest. La clairance totale, après administration intraveineuse de ³H-diénogest, a été évaluée à 5,1 l/h.

Élimination

La demi-vie plasmatique du diénogest est d'environ 11 heures. Le diénogest subit un métabolisme intense et seulement 1% du médicament est excrété sans modification. Le ratio d'excrétion urinaire/fécale est de 3/1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. Après administration orale, 42 % de la dose sont éliminés dans les 24 premières heures et 63 % dans les 6 jours, par excrétion rénale. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines et les selles en l'espace de 6 jours.

Conditions à l'état d'équilibre

Les taux de SHBG n'ont pas d'incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest. L'équilibre est atteint au bout de 3 jours à posologie constante (3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d'estradiol). Les concentrations sériques minimales, maximales et moyennes à l'état d'équilibre sont respectivement de 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. Le rapport d'accumulation moyen pour l'ASC (0-24 h) a été évalué à 1,24.

VALERATE D'ESTRADIOL

Absorption

Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé en totalité. Un clivage donnant de l'estradiol et de l'acide valérique se produit lors de l'absorption par la muqueuse intestinale ou au cours du premier passage hépatique. De ce clivage résulte l'estradiol et ses métabolites, l'estrone et l'estriol. Les concentrations sériques maximales de 70,6 pg/ml d'estradiol sont atteintes 1,5 à 12 heures après ingestion unique d'un comprimé contenant 3 mg de valérate d'estradiol au Jour 1.

Distribution

Dans le sérum, l'estradiol est lié à 38 % avec la SHBG, à 60 % avec l'albumine et les 2-3 % restants sont en circulation sous forme libre. L'estradiol peut avoir un léger effet inducteur, en fonction de la dose, sur les concentrations sériques de la SHBG. Au 21^ème jour du cycle de traitement, le taux de SHBG a atteint 148 % environ du taux initial, puis il est redescendu à 141 % environ du taux initial au 28^ème jour (fin de la phase placebo). Un volume de distribution apparent d'environ 1,2 l/kg a été observé après administration IV.

Biotransformation

L'acide valérique est métabolisé très rapidement. Après administration orale, 3 % environ de la dose se trouvent directement biodisponibles sous forme d'estradiol. L'estradiol est très largement soumis à l'effet du premier passage et une partie considérable de la dose administrée est déjà métabolisée par la muqueuse gastro-intestinale. Si l'on ajoute à cela la biotransformation hépatique présystémique, 95 % environ de la dose administrée par voie orale est métabolisée avant d'atteindre la circulation systémique. Les principaux métabolites sont l'estrone, le sulfate d'estrone et le glucuronide d'estrone.

Élimination

La demi-vie plasmatique de l'estradiol en circulation est d'environ 90 min. Après administration orale, la situation est toutefois différente. En raison de la quantité importante de sulfate et de glucuronide d'estrogène en circulation, et du fait du cycle entéro-hépatique, la demi-vie finale de l'estradiol après administration orale est un paramètre composite qui dépend de tous ces processus et se situe dans une plage de 13 à 20 h environ.

L'estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines, et seuls 10 % environ dans les selles.

Conditions à l'état d'équilibre

Les taux de SHBG ont une influence sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l'estradiol. Chez la jeune femme, le taux d'estradiol plasmatique est une valeur composite intégrant l'estradiol endogène et l'estradiol généré par QLAIRA. Pendant la phase de traitement par 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximale et moyenne de l'estradiol à l'équilibre sont respectivement de 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml. Les concentrations minimales de l'estradiol se maintiennent à un niveau stable pendant la totalité des 28 jours du cycle, sur une plage de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.

Populations spécifiques

Les caractéristiques pharmacocinétiques de QLAIRA n'ont pas été étudiées sur les patientes souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec QLAIRA lors d'une utilisation en tant que contraceptif oral ou dans le traitement des saignements menstruels abondants chez les femmes sans pathologie organique désirant une contraception orale sont l'acné, la gêne mammaire, les céphalées, les saignements intra-cycliques, les nausées et la prise de poids.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous décrit les effets indésirables (EI) selon la classification système-organe MedDRA. Le terme MedDRA le plus approprié (version 12.0) pour décrire un certain type de réaction est répertorié. Les synonymes ou les pathologies liées ne sont pas répertoriés, mais doivent également être pris en compte. Les fréquences sont issues de données d'essais cliniques. Les effets indésirables ont été enregistrés au cours de 5 études de phase III (N = 2266 femmes à risque de grossesse, N = 264 femmes souffrant de saignements utérins anormaux sans pathologie organique désirant une contraception orale) et considérés comme au moins potentiellement liés à l'utilisation de QLAIRA. Tous les EI répertoriés dans la catégorie « rare » ont été observés chez 1 à 2 volontaires, soit une fréquence de < 0,1 %.

N = 2530 femmes (100,0 %)

Classification système- organe	Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)
Infections et infestations		Infection fongique Infection vulvo-vaginale mycosique¹ Infection vaginale	Candidose Herpès oral Maladie inflammatoire pelvienne Syndrome d'histoplasmose oculaire présumé Pityriasis versicolor Infection des voies urinaires Vaginite bactérienne
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Augmentation de l'appétit	Rétention hydrique Hypertriglycéridémie
Affections psychiatriques		Dépression/humeur déprimée Troubles émotionnels² Insomnie Baisse de libido³ Troubles mentaux Changement d'humeur4	Agressivité Anxiété Dysphorie Augmentation de la libido Nervosité Cauchemars Agitation Troubles du sommeil Stress
Affections du système nerveux	Céphalées5	Etourdissements Migraine6	Troubles de l'attention Paresthésie Vertiges
Affections oculaires			Intolérance aux lentilles de contact Sécheresse des yeux Gonflement des yeux
Affections cardiaques			Infarctus du myocarde Palpitations
Affections vasculaires		Bouffées de chaleur Hypertension	Saignement des varices Evénement thromboembolique veineux (TEV) Evénement thromboembolique artériel (TEA) Hypotension Phlébite superficielle Douleur veineuse
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale7 Nausées	Diarrhées Vomissements	Constipation Sécheresse de la bouche Dyspepsie Reflux gastro-œsophagien
Affections hépatobiliaires		Elévation des enzymes hépatiques8	Hyperplasie nodulaire hépatique focale Cholécystite chronique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné9	Alopécie Hyperhidrose Prurit10 Eruption cutanée11	Réaction allergique cutanée12 Chloasma Dermatite Hirsutisme Hypertrichose Neurodermatite Troubles de la pigmentation Séborrhée Troubles cutanés13
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Spasmes musculaires	Douleur dorsale Douleur dans la mâchoire Sensation de lourdeur
Affections du rein et des voies urinaires			Douleur des voies urinaires
Affections des organes de reproduction et du sein	Aménorrhée Gêne mammaire14 Dysménorrhée Saignements intra-cycliques (Métrorragies)15	Hypertrophie mammaire16 Tuméfaction mammaire Dysplasie cervicale Saignements utérins anormaux Dyspareunie Fibrose kystique du sein Ménorragies Trouble menstruel Kyste ovarien Douleurs pelviennes Syndrome prémenstruel Léiomyome utérin Spasme utérin Saignements utérins/vaginaux, incl. spottings17 Pertes vaginales Sécheresse vulvo-vaginale	Hémorragie de privation anormale Tumeur bénigne du sein Cancer du sein in situ Kyste mammaire Ecoulements mammaires Polype cervical Erythème cervical Saignement coïtal Galactorrhée Pertes génitales Hypoménorrhée Retards de menstruation Rupture du kyste ovarien Odeurs vaginales Sensation de brûlure vulvo-vaginale Gêne vulvo-vaginale
Troubles du système lymphatique et sanguin			Lymphadénopathie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Asthme Dyspnée Epistaxis
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue Irritabilité Oedème18	Douleurs dans la poitrine Malaise Fièvre
Investigations	Prise de poids	Perte de poids Modifications de la pression artérielle19	Frottis cervical anormal

¹ incluant candidose vulvo-vaginale et prélèvement fongique cervical identifié

² incluant pleurs et labilité émotionnelle

³ incluant perte de la libido

⁴ incluant humeur altérée et sautes d'humeur

⁵ incluant céphalée de tension et céphalée d'origine sinusale

⁶ incluant migraine avec aura et migraine sans aura

⁷ incluant distension abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse

⁸ incluant alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et gamma-glutamyltransférase augmentée

⁹ incluant acné pustuleuse

¹⁰ incluant prurit généralisé et éruption cutanée prurigineuse

¹¹ incluant éruption maculaire

¹² incluant dermatite allergique et urticaire

¹³ incluant tiraillement de la peau

¹⁴ incluant douleurs et sensibilité mammaires, troubles et douleurs des mamelons

¹⁵ incluant menstruations irrégulières

¹⁶ incluant gonflement mammaire

¹⁷ incluant hémorragie vaginale, hémorragie génitale et hémorragie utérine

¹⁸ incluant œdème périphérique

¹⁹ incluant pression artérielle augmentée et pression artérielle diminuée

Description de certains effets indésirables particuliers

:

Tumeurs

la fréquence de diagnostic du cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de COC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation d'un COC reste inconnue.

tumeurs hépatiques.

Autres pathologies

érythème noueux, érythème polymorphe ;

écoulement mammaire ;

hypertension ;

survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec les COC n'est pas certaine : maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie, migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique et urémique, ictère cholestatique ;

éventuelle survenue ou aggravation des symptômes d'angio-œdème par les estrogènes exogènes chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire ;

perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvant nécessiter l'arrêt du COC jusqu'à normalisation des tests de la fonction hépatique ;

chloasma ;

hypersensibilité (incluant les symptômes tels que rash, urticaire).

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être le résultat d'interactions entre les contraceptifs oraux et d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) .

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse : présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée

Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Thrombo-embolie artérielle : présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)

Affection cérébrovasculaire : présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

diabète avec symptômes vasculaires

hypertension artérielle sévère

dyslipoprotéinémie sévère

Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;

Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : tumeur des organes génitaux ou des seins) ;

Saignements vaginaux d'origine inconnue ;

Aucun effet délétère grave lié au surdosage n'a été signalé. Les symptômes susceptibles d'apparaître dans le cas d'un surdosage de comprimés actifs sont les suivants : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, légers saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

NB : Le résumé des caractéristiques du produit des médicaments associés doit être consulté pour identifier toute interaction éventuelle.

Les études d'interaction ont été menées uniquement sur des adultes.

Les interactions suivantes proviennent en général de la littérature relative aux COC ou ont été évaluées lors des essais cliniques avec QLAIRA.

Effets d'autres médicaments sur QLAIRA

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales pouvant aboutir à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, ce qui peut provoquer des métrorragies et/ou conduire à l'échec de la contraception.

Conduite à tenir

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée dans les premières semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doivent utiliser temporairement une méthode de contraception mécanique ou une autre méthode de contraception, en complément du COC. La méthode de contraception mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours après l'arrêt. Si le traitement concomitant se prolonge au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette du COC, les comprimés placebos doivent être jetés et la plaquette suivante commencée immédiatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteur sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale, est recommandée.

Substances augmentant la clairance des COC (efficacité des COC diminuée par induction enzymatique), par exemple :

Les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, les médicaments utilisés dans le traitement des infections au VIH : le ritonavir, la névirapine et l'éfavirenz, et également potentiellement : le felbamate, la griséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate, et les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale.

Dans une étude clinique, la rifampicine, puissant inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4, a engendré des réductions significatives des concentrations à l'état d'équilibre et des expositions systémiques au diénogest et à l'estradiol. Les ASC (0-24h) du diénogest et de l'estradiol à l'état d'équilibre ont été réduites respectivement de 83 % et 44 %.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC :

Co-administrées avec les COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC peuvent augmenter ou diminuer la concentration plasmatique des estrogènes ou progestatifs. L'effet net de ces modifications peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Par conséquent, le résumé des caractéristiques du produit des médicaments utilisés dans le traitement des infections au VIH ou au VHC doit être consulté afin d'identifier les interactions potentielles et les recommandations associées.

En cas de doute, une méthode contraceptive mécanique complémentaire doit être utilisée par les femmes traitées par un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

Le diénogest est un substrat du CYP3A4.

La pertinence clinique d'interactions potentielles avec des inhibiteurs enzymatiques n'est pas connue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif ou des deux.

L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur enzymatique puissant du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 2,9 pour le diénogest et 1,6 pour l'estradiol à l'état d'équilibre. L'administration concomitante de l'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 1,6 pour le diénogest et 1,3 pour l'estradiol à l'état d'équilibre.

Effets de QLAIRA sur d'autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (par exemple la ciclosporine) ou diminuées (par exemple la lamotrigine).

La pharmacocinétique de la nifédipine n'a pas été affectée par l'administration concomitante de 2 mg de diénogest + 0,03 mg d'éthinylestradiol ; cela confirme les résultats des études in vitro, qui indiquent que l'inhibition des enzymes CYP par QLAIRA est peu probable à la dose thérapeutique.

Autres formes d'interactions

Examens biologiques

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut influencer les résultats de certains examens biologiques tels que les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans la limite de la normale.