Résumé des caractéristiques du médicament - VELBIENNE

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d'un an.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Le valérate d'estradiol est une prodrogue du 17β estradiol, chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace des estrogènes chez les femmes ménopausées après l'arrêt de leur production et soulage les symptômes de la ménopause.

Diénogest ; le diénogest est un progestatif de synthèse.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques

Soulagement des symptômes de déficit en estrogènes et des saignements :

Soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Aménorrhée survenant chez 89% des femmes du 10ème au 12ème mois de traitement.

Des saignements irréguliers et/ou des spottings surviennent chez 21,7% des femmes pendant les 3 premiers mois de traitement et chez 11% du 10ème au 12ème mois de traitement.

Valérate d'estradiol

Absorption

Après administration orale, le valérate d'estradiol est complètement absorbé. Le clivage en estradiol et acide valérique se produit au cours de l'absorption intestinale ou lors du premier passage hépatique.

Distribution

Après administration orale de valérate d'estradiol 1 mg/diénogest 2 mg, seuls des taux plasmatiques d'estradiol progressivement modifiés sont observés dans un intervalle d'administration de 24 heures.

L'estradiol est lié non spécifiquement à l'albumine sérique et spécifiquement à la SHBG (sex hormone binding globulin). Seuls environ 1 à 2% de l'estradiol circulant est présent sous forme de stéroïde libre, 40 à 45% est lié à la SHBG. Le volume apparent de distribution de l'estradiol après administration intraveineuse unique est d'environ 1 L/kg.

Biotransformation

Il en résulte la formation d'estradiol naturel et de ses métabolites, l'estrone et l'estriol. L'acide valérique est très rapidement métabolisé. Après administration orale, 3 à 6% de la dose sont directement biodisponibles sous forme d'estradiol.

Des concentrations plasmatiques maximales d'estradiol de 21 pg/ml sont atteintes environ 6 heures après administration unique de valérate d'estradiol 1mg/diénogest 2mg.

Élimination

La demi-vie apparente de l'estradiol est d'environ 20 heures. Ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, et 10 % seulement par voie fécale.

Condition à l'état d'équilibre

La pharmacocinétique de l'estradiol est influencée par les taux de SHBG. Après l'ingestion quotidienne, les taux plasmatiques du médicament augmentent d'environ 2,2 fois pour atteindre un état d'équilibre après 4 à 7 jours de traitement. Les concentrations plasmatiques minimales, maximales et moyennes d'estradiol à l'état d'équilibre sont respectivement de 21 pg/ml, 43 pg/ml et 33 pg/ml.

DIENOGEST

Absorption

Le diénogest par voie orale est absorbé rapidement de manière quasi complète. Des concentrations plasmatiques maximales de 49 ng/ml sont atteintes environ 1,5 heures après administration unique de valérate d'estradiol 1mg/diénogest 2mg. Sa biodisponibilité est environ 91 %.

Les paramètres cinétiques du diénogest sont dose-dépendants pour des doses comprises entre 1 et 8 mg.

Distribution

Le diénogest est lié à l'albumine sérique et ne se lie pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ou à la CBG (corticoid binding globulin). 10% des concentrations plasmatiques totales du médicament sont présentes sous forme de stéroïde libre, 90% sont non spécifiquement liés à l'albumine. Le volume apparent de distribution (Vd/F) de diénogest est de 51 litres chez les femmes ménopausées.

Biotransformation

Le diénogest est presque complètement métabolisé par les voies connues de métabolisme des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), avec la formation de métabolites presque totalement inactifs sur le plan endocrinien. Ces métabolites sont très rapidement éliminés du plasma, de sorte que dans le plasma le diénogest inchangé est la fraction dominante. La clairance totale du diénogest Cl/F est de 55 ml/min.

Élimination

La demi-vie apparente de l'estradiol est d'environ 20 heures. Ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, et 10 % seulement par voie fécale.

Condition à l'état d'équilibre

Les paramètres cinétiques du diénogest ne sont pas influencés par les taux de SHBG. Après l'ingestion quotidienne, les taux plasmatiques du médicament augmentent d'environ 1,3 fois pour atteindre un état d'équilibre après 3 à 4 jours de traitement. Les paramètres cinétiques du diénogest après administration réitérée de valérate d'estradiol 1mg/diénogest 2mg sont déduits de ceux établis après administration unique. Ainsi les concentrations plasmatiques minimales, maximales et moyennes de diénogest à l'état d'équilibre sont respectivement de 9 ng/ml, 60 ng/ml et 25 ng/ml.

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques avec VELBIENNE 1mg/2mg chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Le tableau suivant (Classe d'Organe Système MedDRA v. 8.0) attribue des fréquences aux effets indésirables de VELBIENNE. Ces fréquences sont basées sur la fréquence des effets indésirables, qui ont été enregistrés dans 4 études cliniques de phase III (n = 538 femmes) et considérés comme pouvant être liés au traitement de VELBIENNE.

Cancer du sein

Une augmentation du risque jusqu'à deux fois d'avoir un cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estroprogestative pendant plus de 5 ans.

Toute augmentation du risque chez les utilisatrices de thérapie à base d'estrogène seul est substantiellement plus faible que celle observée chez les utilisatrices de combinaisons estroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation .

Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (étude MWS – Million Women Study) sont présentés ci-après :

Etude Million Women - Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation.

Etudes US WHI - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'un THS à base d'estrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre .

Selon la durée du traitement à base d'estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement à base d'estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer de l'ovaire

L'utilisation de THS à base d'estrogène seul ou de THS combiné estrogène/progestatif a été associé à un risque légèrement plus élevé de cancer de l'ovaire .

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a révélé un risque accru de cancer de l'ovaire chez les femmes qui utilisent actuellement un THS, comparativement aux femmes qui n'ont jamais utilisé de THS (RR 1,43, IC 95%: 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant un THS depuis 5 ans, il en résulte environ 1 cas supplémentaire par 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, environ 2 femmes sur 2000 seront diagnostiquées avec un cancer de l'ovaire sur une période de 5 ans.

Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), ce qui veut dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI - Risque supplémentaire de TEV après 5 ans d'utilisation

Risque de maladie des artères coronaires

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estroprogestatif après l'âge de 60 ans .

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement à base d'estrogène seul ou d'un traitement combiné estroprogestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base de l'AVC étant fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC, chez les femmes qui utilisent un THS, augmente avec l'âge .

Etudes WHI combinées - Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* après 5 ans d'utilisation

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

- affections biliaire ;

- troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

- probable démence après 65 ans .

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème .

Grossesse

VELBIENNE n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par VELBIENNE, impose l'arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique de grossesse exposée au diénogest n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de toxicité sur la reproduction qui pourrait être liée à l'effet progestatif du diénogest . Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et d'autres progestatifs.

Allaitement

VELBIENNE n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Aucun risque de toxicité aiguë n'a été mis en évidence dans les études de toxicité aiguë, même en cas de prise accidentelle d'une dose représentant plusieurs fois la dose thérapeutique. Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements ainsi que des hémorragies de privation chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Interactions avec d'autres médicaments

Le métabolisme des estrogènes et du diénogest peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés en association avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient induire le métabolisme des estrogènes et du diénogest. Sur un plan clinique, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et du diénogest peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Mises en garde

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les symptômes altèrent la qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an et le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées.

Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et suivi

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un historique complet des antécédents médicaux personnels et familiaux. L'examen clinique (y compris gynécologique et des seins) doit tenir compte du recueil des antécédents et des contre-indications et des précautions particulières d'emploi. Pendant le traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées que toute anomalie observée au niveau des seins est à signaler au médecin traitant ou à l'infirmier/ière . Les examens, y compris une mammographie, sont à pratiquer selon les recommandations de dépistage en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par VELBIENNE, en particulier :

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple, 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

hypertension artérielle ;

troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique) ;

diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

lithiase biliaire ;

migraines ou céphalées (sévères) ;

lupus érythémateux disséminé ;

antécédents d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

épilepsie ;

asthme ;

otospongiose.

Raison d'un arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique ;

augmentation significative de la pression artérielle ;

céphalée de type migraine inhabituelle ;

grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevée que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'estrogène . Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou un traitement continu combiné estro-progestatif prévient l'augmentation du risque associé au THS à base d'estrogène seul.

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers ou de spottings plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance des saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente, qui peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L'ensemble des données suggèrent que la prise d'un THS combiné estroprogestatif ou à base d'estrogène seul augmente le risque de cancer du sein ; ce risque dépend du temps de prise du THS.

Traitement combiné estroprogestatif

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques concluent de façon cohérente à un risque augmenté de cancer du sein, chez les femmes qui prennent un THS combiné estroprogestatif, se manifestant après environ 3 ans .

Traitement à base d'estrogène seul

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogène seul. Les études observationnelles ont le plus souvent rapporté une faible augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein, substantiellement inférieur à celui rapporté chez les femmes traitées par THS combiné estroprogestatif .

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais retourne au niveau de base en quelques années (au plus 5 ans) après l'arrêt du traitement.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estroprogestatifs augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Une meta-analyse des études épidémiologiques suggèrent un risque légèrement augmenté de cancer ovarien chez les femmes utilisant un THS à base d'estrogène seul ou un THS combiné estroprogestatif, observé au cours de 5 années d'utilisation et diminuant dans le temps après l'arrêt du traitement.

Certaines études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation de THS combinés peut conférer un risque similaire ou légèrement plus faible .

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer un accident thrombo-embolique veineux (TEV), c'est à dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes .

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une intervention chirurgicale majeure ou une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), une grossesse/post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et un cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir le risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale. En cas d'immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie élective, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents personnels d'accident thrombo-embolique veineux mais dont un parent au premier degré présente des antécédents de thrombose survenue à un âge relativement jeune, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (seule une proportion des thrombophilies sont identifiées par dépistage).

Si une thrombophilie est identifiée en rapport avec les antécédents familiaux de thrombose ou si la thrombophilie est « sévère » (par exemple un déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne, qui ont reçu un THS combiné estroprogestatif ou à base d'estrogène seul.

Traitement combiné estroprogestatif

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS combiné estroprogestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base d'estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoins avec l'âge.

Traitement à base d'estrogène seul

Les études randomisées contrôlées n'ont pas montré de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogène seul.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Les thérapies combinées estroprogestatives ou à base d'estrogène seul sont associées à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge .

Autres pathologies

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être surveillées de près. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des substances actives, valérate d'estradiol et diénogest.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant un traitement substitutif à base d'estrogène ou hormonal substitutif, de rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes augmentent les taux plasmatiques de la TBG (thyroid blinding globulin, conduisant à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de démence possible chez les femmes débutant un traitement combiné ou à base d'estrogène seul après 65 ans.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).