Résumé des caractéristiques du médicament - REMIFENTANIL

Indications

Le rémifentanil est indiqué comme agent analgésique lors de l'induction et/ou de l'entretien de l'anesthésie générale.

Le rémifentanil est indiqué comme analgésique chez les patients sous ventilation mécanique en soins intensifs âgés de 18 ans ou plus.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes morphiniques comme la naloxone.

Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 µg/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus de rémifentanil n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine.

Nouveau-nés / Nourrissons (âgés de moins de 1 an) :

Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d'élimination effective varie de 3 à 10 minutes.

Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre de 350 ml/kg.

Aux doses recommandées, les concentrations sanguines de rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée. Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 mcg/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 ng/ml.

Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

Métabolisme

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite essentiellement inactif, l'acide carboxylique, (4600 fois moins actif que le rémifentanil).

Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquence clinique.

Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, près de 95 % du métabolite principal du rémifentanil (acide carboxylique) sont éliminés dans les urines.

Le rémifentanil n'est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques.

Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel

Dans un essai clinique chez l'homme, les concentrations moyennes de rémifentanil détectées chez les mères étaient près de deux fois celles des fœtus. Dans certains cas, toutefois, les concentrations fœtales étaient similaires à celle de la mère. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse ombilicales du rémifentanil est approximativement de 30 %, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait.

Anesthésie en chirurgie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C). Une baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.

Insuffisance rénale

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de Soins Intensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut atteindre 100 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre. Chez ces patients, les données cliniques montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet morphinique cliniquement significatif même après l'administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours.

A ce jour, il n'y a pas de donnée disponible sur la tolérance et le profil pharmacocinétique des métabolites pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours.

Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

L'hémodialyse permet d'éliminer 25 à 35 % du métabolite acide carboxylique. Chez les patients avec une anurie, la demi-vie du métabolite acide carboxylique est augmentée à 30 heures.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

Enfants

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune sain à l'âge de 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez le nouveau-né, comparativement à celle de l'adulte jeune sain. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune sain. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2 à 17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.

Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (environ 25 %) chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. La concentration efficace 50 (CE₅₀) de rémifentanil nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % par rapport à celle des patients jeunes. Par conséquent, la dose initiale recommandée de rémifentanil doit être réduite de moitié chez les personnes âgées, puis adaptée avec soin aux besoins de chaque patient.

Les événements indésirables les plus fréquemment associés au rémifentanil sont un prolongement direct de l'action de l'agoniste des récepteurs morphiniques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l'arrêt ou la diminution du débit d'administration du rémifentanil.

Les fréquences suivantes ont été utilisées pour la classification de fréquence des effets indésirables:

Inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

L'incidence est indiquée ci-dessous par classe d'organe:

Affections du système immunitaire

Rare: des réactions d'hypersensibilité, incluant des cas d'anaphylaxie, ont été signalées chez des patients ayant reçu le rémifentanil en association avec un ou plusieurs anesthésique(s).

Affections psychiatriques

Inconnue: dépendance médicamenteuse.

Affections du système nerveux

Très fréquent: rigidité musculo-squelettique.

Rare: sédation (lors du réveil suite à l'anesthésie générale).

Inconnue: convulsions.

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie.

Rare: asystolie/arrêt cardiaque précédé d'une bradycardie chez des patients traités par le rémifentanil en association avec d'autres anesthésiques.

Inconnue: bloc auriculo-ventriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquent: hypotension.

Fréquent: hypertension survenant en phase postopératoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dépression respiratoire aiguë, apnée.

Peu fréquent: hypoxie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées, vomissements.

Peu fréquent: constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: tremblements post-opératoires.

Peu fréquent: douleurs post-opératoires.

Inconnue: accoutumance.

Arrêt du traitement

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment, en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours .

Le produit contenant de la glycine, l'utilisation de REMIFENTANIL B. BRAUN par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée .

REMIFENTANIL B. BRAUN est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au rémifentanil, à d'autres analogues du fentanyl ou à l'un des autres composants de la préparation.

L'utilisation du rémifentanil en monothérapie pour l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.

Grossesse

Aucune étude appropriée et correctement contrôlée n'a été menée concernant l'utilisation du rémifentanil chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une certaine toxicité sur la reproduction . Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Par conséquent, REMIFENTANIL B. BRAUN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Le profil de sécurité du rémifentanil pendant le travail ou l'accouchement n'a pas été établi. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail ou une césarienne. Le rémifentanil franchit la barrière placentaire et les analogues du fentanyl peuvent provoquer une dépression respiratoire chez l'enfant.

On ignore si le rémifentanil est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les analogues du fentanyl étant excrétés dans le lait maternel humain et des substances liées au rémifentanil ayant été retrouvées dans le lait maternel des rates suite à l'administration de rémifentanil, la prudence est de rigueur et il devra être conseillé aux mères allaitantes de suspendre l'allaitement pendant 24 heures après l'administration du rémifentanil.

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil.

Compte tenu de la très courte durée d'action du REMIFENTANIL MYLAN, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes.

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l'administration de REMIFENTANIL MYLAN, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée.

Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en REMIFENTANIL MYLAN a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, dépression respiratoire, coma et décès en raison de l'effet cumulatif de dépression du SNC. La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées .

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel que « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie . En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à ces produits. Les données connues sur les interactions médicamenteuses avec d'autres morphiniques dans le cadre d'une anesthésie sont très limitées.

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. La tolérance et l'efficacité du rémifentanil chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'ayant pas été étudiées pour des durées supérieures à 3 jours, l'utilisation du traitement au-delà de 3 jours n'est pas recommandée dans cette population de patients.

Risque associé à l'utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante de rémifentanil et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservée aux patients ne disposant pas d'autres options thérapeutiques. Si la décision est prise de prescrire rémifentanil de façon concomitante avec des sédatifs, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes et symptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation. À ce sujet, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de faire attention à ces symptômes .

Action de courte durée

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors de l'administration d'un agoniste morphinique µ comme le rémifentanil, la possibilité d'apparition d'un phénomène de tolérance et d'hyperalgie doit être envisagée. Avant l'arrêt du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit donc être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques soient efficaces et pour prévenir une éventuelle hyperalgie et des modifications hémodynamiques associées. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d'une prise en charge optimale de la douleur post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Arrêt du traitement

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L'utilisation de REMIFENTANIL TEVA chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Rigidité musculaire - prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistance des fonctions vitales. L'apparition d'une rigidité musculaire excessive pendant l'induction de l'anesthésie doit être traitée par l'administration d'un curare et/ou l'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l'administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possible d'administrer un antagoniste morphinique µ mais l'effet analgésique du rémifentanil risque alors d'être atténué ou supprimé.

Dépression respiratoire - prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, l'analgésie intense s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire et une insuffisance hépatique sévère. Ces patients peuvent en effet être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil et nécessitent donc une surveillance étroite, et la posologie de rémifentanil doit être adaptée (titration) aux besoins individuels de chaque patient.

La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, en présence de facteurs de confusion tels que l'administration accidentelle de doses en bolus et l'administration en association à des morphiniques de plus longue durée d'action, il a été rapporté une dépression respiratoire survenant jusqu'à 50 minutes après l'arrêt de la perfusion. Comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

Effets cardiovasculaires

Le risque d'hypotension artérielle et de bradycardie, pouvant conduire à une asystolie ou à un arrêt cardiaque , peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par l'administration de vasopresseurs ou d'anticholinergiques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques, et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Administration accidentelle

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l'espace mort de la tubulure et/ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d'autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à l'arrêt de l'administration.

Nouveau-nés et nourrissons

Il n'existe actuellement aucune donnée concluante concernant l'utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an.

Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.