Résumé des caractéristiques du médicament - ROPIVACAINE
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Français
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FrançaisROPIVACAINE - La ropivacaïne est un anesthésique local à liaison amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques.
Le médicament ROPIVACAINE appartient au groupe appelés Les amino-amides
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - N01BB09
ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Ropivacaine solution injectable 10 mg , 2010-11-24
ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Ropivacaine solution injectable 2 mg , 2010-11-24
ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Ropivacaine solution pour perfusion 2 mg , 2010-11-24
Ropivacaine ACTAVIS 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Ropivacaine ACTAVIS 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Ropivacaine ACTAVIS 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Ropivacaine ACTAVIS 5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Ropivacaine ACTAVIS 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Ropivacaine ARROW 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Ropivacaine ARROW 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Ropivacaine ARROW 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Ropivacaine ARROW 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Ropivacaine B BRAUN 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
B. BRAUN MELSUNGEN (ALLEMAGNE)
Ropivacaine B BRAUN 5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
B. BRAUN MELSUNGEN (ALLEMAGNE)
Ropivacaine B BRAUN 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
B. BRAUN MELSUNGEN (ALLEMAGNE)
Ropivacaine B.BRAUN 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
B. BRAUN MELSUNGEN (ALLEMAGNE)
Ropivacaine HOSPIRA 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Ropivacaine HOSPIRA 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Ropivacaine HOSPIRA 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
Ropivacaine IWA CONSULTING 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
IWA CONSULTING APS (DANEMARK)
Ropivacaine IWA CONSULTING 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
IWA CONSULTING APS (DANEMARK)
Ropivacaine IWA CONSULTING 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
IWA CONSULTING APS (DANEMARK)
Ropivacaine IWA CONSULTING 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
IWA CONSULTING APS (DANEMARK)
Ropivacaine KABI 5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
FRESENIUS KABI FRANCE (FRANCE)
Ropivacaine MYLAN 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Ropivacaine MYLAN 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Ropivacaine MYLAN 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Ropivacaine MYLAN 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Ropivacaine PHARMATHEN 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
PHARMATHEN (GRECE)
Ropivacaine PHARMATHEN 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
PHARMATHEN (GRECE)
Ropivacaine PHARMATHEN 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
PHARMATHEN (GRECE)
Ropivacaine PHARMATHEN 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
PHARMATHEN (GRECE)
Ropivacaine RATIOPHARM 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
Ratiopharm GmbH (ALLEMAGNE)
Ropivacaine READYFUSOR 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
BIOQ PHARMA LIMITED (ROYAUME-UNI)
Ropivacaine RENAUDIN 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
LABORATOIRE RENAUDIN (FRANCE)
Ropivacaine SANDOZ 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
SANDOZ (FRANCE)
Ropivacaine SANDOZ 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
SANDOZ (FRANCE)
Ropivacaine SANDOZ 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
SANDOZ (FRANCE)
Ropivacaine SANDOZ 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
SANDOZ (FRANCE)
Ropivacaine TEVA 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Ropivacaine TEVA 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Ropivacaine TEVA 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Ropivacaine TEVA 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Ropivacaine KABI 10 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
FRESENIUS KABI FRANCE (FRANCE)
Ropivacaine KABI 2 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
FRESENIUS KABI FRANCE (FRANCE)
Ropivacaine KABI 2 mg/ml
solution pour perfusion 7,5 mg
FRESENIUS KABI FRANCE (FRANCE)
Ropivacaine KABI 7,5 mg/ml
solution injectable 7,5 mg
FRESENIUS KABI FRANCE (FRANCE)
| Concentration | Volume | Dose | Délai d'installation | Durée | ||
| mg/ml | ml | mg | minutes | heures | ||
Administration intrathécale | ||||||
Chirurgie | 5,0 | 3-5 | 15-25 | 1-5 | 2-6 | |
Les doses indiquées dans ce tableau sont les doses considérées nécessaires à l'obtention d'un bloc satisfaisant. Elles constituent un guide d'utilisation chez l'adulte. Des variations individuelles peuvent survenir sur le délai d'installation et la durée. Les chiffres de la colonne "Dose" correspondent aux doses moyennes nécessaires. Il convient de consulter les références standards disponibles, aussi bien pour les facteurs influençant les techniques spécifiques de bloc que ceux influençant les besoins individuels propres à chaque patient. | ||||||
Les indications de la ropivacaïne sont:
Traitement de la douleur aiguë:
Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus (douleur post-opératoire ou de l'accouchement par voie basse).
Infiltration pariétale (nerfs périphériques et infiltrations).
Bloc périphérique nerveux continu soit par perfusion continue soit par administration intermittente en bolus (douleur post-opératoire).
Des concentrations plus élevées (7,5 mg/ml ou 10 mg/ml) peuvent être utilisées pour le traitement de la douleur aiguë sévère.
Traitement pédiatrique de la douleur aiguë (per et post-opératoire):
Bloc péridural caudal chez le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 12 ans compris.
Perfusion péridurale continue chez le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 12 ans compris.
La ropivacaïne est un anesthésique local à liaison amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité et stable.
Il est à noter que ROPIVACAINE, solution injectable et ROPIVACAINE 10 mg/ml, solution injectable sont indiqués dans l'anesthésie chirurgicale.
Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.
La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité de l'anesthésie sont dépendants du site d'administration et de la dose mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple l'adrénaline (épinéphrine)).Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez des volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles et avec les symptômes du SNC attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées.
La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide à longue durée d'action. La ropivacaïne possède à la fois des propriétés anesthésiques et analgésiques. De fortes doses produisent une anesthésie de type chirurgical tandis que de faibles doses génèrent un bloc sensitif accompagné d'un bloc moteur restreint et non progressif.
Le mécanisme d'action consiste en une réduction réversible de la perméabilité membranaire de la fibre nerveuse vis-à-vis des ions sodium. Cela entraîne une diminution de la vitesse de dépolarisation et une augmentation du seuil d'excitabilité, ce qui se traduit par un blocage local des influx nerveux.
La ropivacaïne se distingue surtout par sa longue durée d'action. L'apparition et la durée d'une anesthésie locale efficiente dépendent du site d'administration et de la dose, mais ne sont pas influencées par la présence d'un vasoconstricteur (p. ex. : l'adrénaline (épinéphrine)).
Des volontaires sains exposés à des perfusions intraveineuses ont bien supporté la ropivacaïne à faibles doses et ont présenté les symptômes attendus au niveau du SNC avec la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose pour ce médicament indique une bonne marge de sécurité lors d'utilisations adéquates aux doses recommandées.
Le chlorhydrate de ropivacaïne est un anesthésique local de longue durée d'action de type amide avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées il induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité et stable.
Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.
La propriété la plus caractéristique du chlorhydrate de ropivacaïne est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité de l'anesthésie locale sont dépendants du site d'administration et de la dose mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur [ex: l'adrénaline (épinéphrine)]
Les perfusions intraveineuses de chlorhydrate de ropivacaïne chez les volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiques attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées.
La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme d'énantiomère S- (-). Elle est hautement liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.
Absorption
Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne, lorsqu'elle est administrée par voie I .V. présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatique est proportionnelle à la dose jusqu'à 80 mg.
La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination de la ropivacaïne, ce qui explique que la demi-vie d'élimination apparente est plus longue après administration péridurale qu'après administration intraveineuse.
Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'alpha1-glycoprotéine acide a été observée.
Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.
Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'alpha 1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustré par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.
Distribution
La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'alpha1-glycoprotéine acide dans le plasma avec une fraction non liée de l'ordre de 6 %.
La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le ftus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le ftus que chez la mère.
Biotransformation et élimination
La ropivacaïne a une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose est excrétée dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.
Le profil métabolique est comparable chez les enfants âgés de plus d'un an.
L'altération de la fonction rénale a une influence réduite, voire nulle, sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. L'absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée par l'ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX inclut une élimination non rénale en plus de l'excrétion rénale. Certains patients dont la fonction rénale est altérée peuvent présenter une augmentation de l'exposition au PPX due à une faible clairance non rénale. Compte tenu de la toxicité réduite du PPX pour le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d'un traitement à court terme. Les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et sous dialyse n'ont pas été étudiés.
Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaïne.
Patients âgés
La clairance plasmatique de la ropivacaïne est réduite et la demi-vie d'élimination prolongée chez cette population. Par conséquent, en cas d'injection continue, la dose doit être personnalisée (éventuellement réduite) afin d'éviter l'accumulation de ropivacaïne.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la ropivacaïne a été déterminée par une analyse de population sur des données recueillies chez 192 enfants de 0 à 12 ans. Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge; ensuite ces variables dépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.
La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'alpha 1-glycoprotéine acide.
Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse d'une population pédiatrique
Age | Poids corporela | Club | Vuc | CLd | T1/2e | T1/2 ppxf | |
Groupe | kg | (l/h/kg) | (l/kg) | (l/h/kg) | (h) | (h) | |
Nouveau-né | 3,27 | 2,40 | 21,86 | 0,096 | 6,3 | 43,3 | |
1 mois | 4,29 | 3,60 | 25,94 | 0,143 | 5,0 | 25,7 | |
6 mois | 7,85 | 8,03 | 41,71 | 0,320 | 3,6 | 14,5 | |
1 an | 10,15 | 11,32 | 52,60 | 0,451 | 3,2 | 13,6 | |
4 ans | 16,69 | 15,91 | 65,24 | 0,633 | 2,8 | 15,1 | |
10 ans | 32,19 | 13,94 | 65,57 | 0,555 | 3,3 | 17,8 |
aPoids médian en fonction de l'âge selon les données OMS
bClairance de la ropivacaïne non liée
cVolume de distribution de la ropivacaïne non liée
dClairance de la ropivacaïne totale
eDemi-vie terminale de la ropivacaïne
fDemi-vie terminale de PPX
La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge. La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants .
Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique
Age | Dose | Cumaxa | tmaxb | Cumaxc | |
(mg/kg) | (mg/L) | (h) | (mg/L) | ||
0-1 mois | 2,00 | 0,0582 | 2,00 | 0,05-0,08 (n=5) | |
1-6 mois | 2,00 | 0,0375 | 1,50 | 0,02-0,09 (n=18) | |
6-12 mois | 2,00 | 0,0283 | 1,00 | 0,01-0,05 (n=9) | |
1-10 ans | 2,00 | 0,0221 | 0,50 | 0,01-0,05 (n=60) |
aConcentration plasmatique maximale non liée
bTemps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée
cConcentration plasmatique maximale non liée observée et « dose-normalisée »
A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint 34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez le nourrisson de moins de 6 mois.
Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.
Le chlorhydrate de ropivacaïne présente un centre chiral et est disponible sous forme d'énantiomère S- (-) pur. Il est très liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que le chlorhydrate de ropivacaïne.
Les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Le chlorhydrate de ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax est proportionnelle à la dose.
Le chlorhydrate de ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination du chlorhydrate de ropivacaïne, ce qui explique pourquoi la demi-vie d'élimination apparente est prolongée après administration péridurale qu'après administration intraveineuse.
Le chlorhydrate de ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez l'enfant.
Le chlorhydrate de ropivacaïne a une clairance plasmatique totale moyenne de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le chlorhydrate de ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'alpha1-glycoprotéine acide dans le plasma avec un pourcentage de la fraction non liée de l'ordre de 6 %.
Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'alpha1-glycoprotéine acide a été observée.
Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.
Comme le chlorhydrate de ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'AGA diminuera la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de la fraction non liée du chlorhydrate de ropivacaïne reste inchangée, comme illustré par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.
Le chlorhydrate de ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le ftus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le ftus que chez la mère.
Le chlorhydrate de ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.
Un profil métabolique comparable a été retrouvé chez les enfants âgés de plus d'un an.
Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo du chlorhydrate de ropivacaine.
Pédiatrie
La pharmacocinétique du chlorhydrate de ropivacaïne chez l'enfant de 0 à 12 ans a été déterminée par une analyse de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants. La clairance du chlorhydrate de ropivacaïne du PPX non liés et le volume de distribution du chlorhydrate de ropivacaïne non liée dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge jusqu'à maturité de la fonction hépatique; ensuite ils dépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge de 1 an, et celle du volume de distribution du chlorhydrate de ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.
La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'AGA.
Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse poolée d'une population pédiatrique
| Groupe d'âge | Poidsa | Club | Vuc | CLd | t1/2e | t1/2ppxf | |
| kg | (L/h/kg) | (L/kg) | (L/h/kg) | (h) | (h) | ||
Nouveau-né | 3,27 | 2,40 | 21,86 | 0,096 | 6,3 | 43,3 | |
1 mois | 4,29 | 3,60 | 25,94 | 0,143 | 5,0 | 25,7 | |
6 mois | 7,85 | 8,03 | 41,71 | 0,320 | 3,6 | 14,5 | |
1 an | 10,15 | 11,32 | 52,60 | 0,451 | 3,2 | 13,6 | |
4 ans | 16,69 | 15,91 | 65,24 | 0,633 | 2,8 | 15,1 | |
10 ans | 32,19 | 13,94 | 65,57 | 0,555 | 3,3 | 17,8 |
aPoids médian en fonction de l'âge selon les données OMS.
bClairance du chlorhydrate de ropivacaïne non liée.
cVolume de distribution du chlorhydrate de ropivacaïne non liée.
dClairance du chlorhydrate de ropivacaïne totale
eDemi-vie terminale du chlorhydrate de ropivacaïne.
fDemi-vie terminale de PPX.
La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge. La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants.Moyenne simulée et limites observées de (Cumax) non liée après un bloc caudal unique
| Groupe d'âge | Dose (mg/kg) | Cumaxa (mg/L) | tmaxb (h) | Cumaxc (mg/L) | |
0-1 mois | 2,00 | 0,0582 | 2,00 | 0,05-0,08 (n=5) | |
1-6 mois | 2,00 | 0,0375 | 1,50 | 0,02-0,09 (n=18) | |
6-12 mois | 2,00 | 0,0283 | 1,00 | 0,01-0,05 (n=9) | |
1-10 ans | 2,00 | 0,0221 | 0,50 | 0,01-0,05 (n=60) |
aConcentration plasmatique maximale non liée.
bTemps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée.
cConcentration plasmatique maximale non liée observée et dose-normalisée.
A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de chlorhydrate de ropivacaïne non liée atteint 34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.
Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de chlorhydrate de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.
Absorption et distribution
La ropivacaïne présente un centre chiral et est développée sous forme d'énantiomère S-(-). Elle est très liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.
Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatique est proportionnelle à la dose.
La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez les adultes. L'absorption lente est le facteur limitant l'élimination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparente plus longue après administration péridurale qu'après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez les patients pédiatriques.
La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 L et la demi-vie terminale de 1,8 h après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'a1-glycoprotéine acide dans le plasma avec un pourcentage de fraction non liée de l'ordre de 6%.
Pendant des perfusions continues péridurales et interscaléniques, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'a1-glycoprotéine acide a été observée.
Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.
Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'a1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte.
La clairance de la fraction non liée de ropivacaïne reste inchangée, comme illustrée par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.
La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le ftus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le ftus que chez la mère.
Métabolisme et élimination
La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86% de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1% sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37% sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-désalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-désalkylé représente 1 à 3% de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente des concentrations à peine décelables dans le plasma.
Un profil métabolique comparable à celui des adultes a été mis en évidence chez les enfants âgés de plus d'un an.
Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaïne.
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant a été déterminée par une analyse pharmacocinétique d'une population poolée avec des données recueillies chez 192 enfants de 0 à 12 ans.
Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge ; ensuite ces variables dépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.
La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (Cl) mentionnées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'a1- glycoprotéine acide.
Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse d'une population pédiatrique pooléeAge | Poidsa (kg) | Club (l/h/kg) | Vuc (l/kg) | Cld (l/h/kg) | T1/2 e (h) | T1/2 PPXf (h) |
Nouveau-né | 3,27 | 2,40 | 21,86 | 0,096 | 6,3 | 43,3 |
1 mois | 4,29 | 3,60 | 25,94 | 0,143 | 5,0 | 25,7 |
6 mois | 7,85 | 8,03 | 41,71 | 0,320 | 3,6 | 14,5 |
1 an | 10,15 | 11,32 | 52,60 | 0,451 | 3,2 | 13,6 |
4 ans | 16,69 | 15,91 | 65,24 | 0,633 | 2,8 | 15,1 |
10 ans | 32,19 | 13,94 | 65,57 | 0,555 | 3,3 | 17,8 |
a) Poids médian en fonction de l'âge selon les données OMS
b) Clairance de la ropivacaïne non liée
c) Volume de distribution de la ropivacaïne non liée
d) Clairance de la ropivacaïne totale
e) Demi-vie terminale de la ropivacaïne
f) Demi-vie terminale de PPX
La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (tmax) diminue avec l'âge. La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants .
Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cumax) non liée après un bloc caudal unique| Age | Dose (mg/kg) | Cumaxa (mg/l) | tmax (h) | Cumaxc (mg/l) |
0-1 mois | 2,00 | 0,0582 | 2,00 | 0,05-0,08 (n=5) |
1-6 mois | 2,00 | 0,0375 | 1,50 | 0,02-0,09 (n=18) |
6-12 mois | 2,00 | 0,0283 | 1,00 | 0,01-0,05 (n=9) |
1-10 ans | 2,00 | 0,0221 | 0,50 | 0,01-0,05 (n=60) |
a) concentration plasmatique maximale non liée
b) temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée
c) concentration plasmatique maximale non liée observée et « dose-normalisée »
A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liée atteint 34%, et celle du PPX non lié 71% de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez les nouveau-nés, et est aussi un peu plus élevée chez les nourrissons entre 1 et 6 mois, par comparaison aux enfants plus âgés, ce qui est dû à l'immaturité de leur fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50% plus faible pour la perfusion continue chez les nourrissons de moins de 6 mois.
Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90% atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale continue sont respectivement de 1,8 et 3,8.
La ropivacaïne présente un centre chiral et est disponible sous forme d'énantiomère S- (-) pur. Elle est hautement liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.
La concentration plasmatique de la ropivacaïne dépend de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne suit une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatique est proportionnelle à la dose.
La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. La lenteur d'absorption de la ropivacaïne est le facteur qui limite sa vitesse d'élimination, ce qui explique pourquoi la demi-vie d'élimination apparente est plus longue après administration péridurale qu'après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez l'enfant aussi.
La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le coefficient d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. La ropivacaïne est principalement lié à l'α1-glycoprotéine acide dans le plasma avec une fraction non liée de l'ordre de 6 %.
Au cours des perfusions péridurale et interscalène continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales a été observée, liée à une élévation postopératoire de l'α1-glycoprotéine acide.
Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.
Etant donné que la ropivacaïne a un coefficient d'extraction hépatique intermédiaire à lent, son coefficient d'élimination dépend de la concentration plasmatique non liée. Une élévation postopératoire de l'α-glycoprotéine acide fera baisser la fraction non liée à cause de la liaison protéine accrue, qui fera baisser la clairance totale et donnera une élévation des concentrations plasmatiques totales, comme on l'a constaté dans les études en pédiatrie et sur les adultes. La clairance non liée de la ropivacaïne demeure inchangée comme on le voit par les concentrations non liées stables au cours des perfusions postopératoires. C'est la concentration plasmatique non liée qui est responsable des effets systémiques pharmacodynamiques et de la toxicité.
La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le ftus que chez la mère ce qui conduit à des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le ftus que chez la mère.
La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.
L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations à peine décelables dans le plasma.
On a trouvé des répartitions semblables des métabolites chez les enfants de plus d'un an.
Il n'y a pas d'évidence de racémisation in vivo de la ropivacaïne.
Pédiatrie
Les propriétés pharmacocinétiques de la ropivacaïne ont été caractérisées dans une analyse combinée pharmacocinétique démographique sur des données pour 192 enfants entre 0 et 12 ans. La clairance non liée de la ropivacaïne et du PPX et le volume de distribution non lié de la ropivacaïne dépendent, jusqu'à la maturité de la fonction hépatique, à la fois du poids corporel et de l'âge, après quoi ils dépendent largement du poids corporel. La maturité de la clairance non liée de la ropivacaïne semble être achevée à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge de 1 année et le volume de distribution non lié de la ropivacaïne à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution non lié de PPX dépend seulement du poids corporel. Etant donné que le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus lente, il peut s'accumuler au cours d'une perfusion péridurale.
La clairance non liée de la ropivacaïne (Clu) pour les âges au-dessus de 6 mois a atteint des valeurs comparables à celles des adultes. Les valeurs de la clairance totale (CL) de la ropivacaïne indiquées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas affectées par l'augmentation postopératoire de l'α-glycoprotéine acide.
Paramètres pharmacocinétiques estimés à partir de l'analyse pharmacocinétique réalisée sur une population pédiatrique
| Groupe d'âge | PCa | Club | Vuc | CLd | t1/2e | t1/2ppxf | |
| (kg) | (L/h/kg) | (L/kg) | (L/h/kg) | (h) | (h) | ||
Nouveau-né | 3.27 | 2.40 | 21.86 | 0.096 | 6.3 | 43.3 | |
1 mois | 4.29 | 3.60 | 25.94 | 0.143 | 5.0 | 25.7 | |
6 mois | 7.85 | 8.03 | 41.71 | 0.320 | 3.6 | 14.5 | |
1 an | 10.15 | 11.32 | 52.60 | 0.451 | 3.2 | 13.6 | |
4 ans | 16.69 | 15.91 | 65.24 | 0.633 | 2.8 | 15.1 | |
10 ans | 32.19 | 13.94 | 65.57 | 0.555 | 3.3 | 17.8 |
a Poids corporel médian pour l'âge correspondant selon les données de l'OMS.
bClairance non liée de la ropivacaïne
cVolume de distribution non lié de la ropivacaïne
d Clairance totale de la ropivacaïne
e Demi-vie terminale de la ropivacaïne
f Demi-vie terminale du PPX
La concentration plasmatique maximale non liée moyenne simulée (Cumax) après un bloc caudal unique a eu tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps de Cumax (tmax) a diminué avec l'augmentation de l'âge. La concentration plasmatique non liée moyenne simulée après 72 heures de perfusion péridurale continue aux doses et vitesses recommandées a également montré des niveaux plus élevés chez le nouveau-né en comparaison de ceux des nourrissons et enfants.Moyenne simulée et répartition observée de Cumax non lié après un bloc caudal unique
| Groupe d'âge | Dose | Cumaxa | tmaxb | Cumaxc | |
| (mg/kg) | (mg/L) | (h) | (mg/L) | ||
0-1 mois | 2.00 | 0.0582 | 2.00 | 0.05-0.08 (n=5) | |
1-6 mois | 2.00 | 0.0375 | 1.50 | 0.02-0.09 (n=18) | |
6-12 mois | 2.00 | 0.0283 | 1.00 | 0.01-0.05 (n=9) | |
1-10 ans | 2.00 | 0.0221 | 0.50 | 0.01-0.05 (n=60) |
aConcentration plasmatique non liée maximale
bDélai pour la concentration plasmatique non liée maximale
cConcentration plasmatique non liée maximale observée et dose-normalisée
A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint 34 % et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.
Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.
La ropivacaïne possède un centre chiral et est disponible sous forme de S-(-)-énantiomère pur. Elle est très liposoluble. Tous les métabolites ont un effet anesthésique local, mais il est nettement moins puissant et d'une durée nettement plus courte que celui de la ropivacaïne.
Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et du niveau de vascularisation au point d'injection. La ropivacaïne jouit d'une pharmacocinétique linéaire avec une Cmax proportionnelle à la dose.
La ropivacaïne subit une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec des taux de demi-vie chez l'adulte de l'ordre de 14 minutes et de 4 h pour les 2 phases. La résorption lente est le facteur limitant de la vitesse d'élimination. C'est la raison pour laquelle la demi-vie d'élimination apparente est plus longue après injection péridurale qu'après administration intraveineuse. Chez les enfants également, la ropivacaïne présente une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal.
La ropivacaïne a une clairance totale plasmatique moyenne de l'ordre de 440 ml/min., une clairance rénale de 1 ml/min., un volume de distribution à l'état d'équilibre de 47 litres, et une demi-vie terminale de 1,8 heure après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente un rapport d'extraction hépatique intermédiaire d'environ 0,4. Elle est principalement liée dans le plasma à l'alpha-1-glycoprotéine acide, avec une fraction libre de 6 %.
Pendant une perfusion péridurale continue et une perfusion interscalène, on a observé une augmentation de la concentration plasmatique totale due à une augmentation post-opératoire des taux d'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP).
Les fluctuations des taux de ropivacaïne non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, sont moins importantes que pour la concentration plasmatique totale.
Étant donné que la ropivacaïne présente un coefficient d'extraction hépatique modéré à faible, sa vitesse d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique non liée. Une augmentation en postopératoire de l'AGP fera diminuer la fraction non liée par une augmentation de la fixation aux protéines. Il en résultera une diminution de la clairance totale et une augmentation de la concentration plasmatique totale, comme l'ont montré les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de la ropivacaïne non liée reste inchangée, comme le démontrent les concentrations stables de la fraction non liée au cours d'une perfusion postopératoire. Ce sont les taux plasmatiques non liés qui sont responsables des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité systémique.
La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'état d'équilibre est rapidement atteint en ce qui concerne le taux de ropivacaïne non liée. Chez le ftus, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est moindre que chez la mère : il en résulte des taux plasmatiques totaux plus faibles chez le ftus que chez la mère.
La ropivacaïne est largement métabolisée, principalement par hydroxylation aromatique.
Après administration intraveineuse, 86% de la dose est excrétée dans l'urine, dont seulement environ 1% sous forme non métabolisée. La 3-hydroxy-ropivacaïne, métabolite majeur, est excrétée pour environ 37%, principalement sous une forme conjuguée, dans l'urine. On a également observé une élimination urinaire de 1-3% de 4-hydroxy-ropivacaïne, de métabolite N-déalkylé (PPX) et de dérivé 4-hydroxy-déalkylé. Dans le plasma, on a uniquement mis en évidence des concentrations observables du composé 3-hydroxy-ropivacaïne conjugué ou non.
Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX est corrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Une absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une élimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPX résultant d'une faible clairance non rénale. En raison de la réduction de la toxicité dans le SNC du PPX par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d'un traitement à court terme. Les patients présentant une maladie rénale en stade terminal, sous dialyse, n'ont pas été étudiés.
In vivo, il n'existe aucune évidence de racémisation de la ropivacaïne.
Généraux
Le profil des effets indésirables du chlorhydrate de ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux de longue durée d'action de type amide. Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc nerveux lui-même ex une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours de l'anesthésie péridurale/ rachianesthésie.
Le pourcentage des patients pouvant être sujet aux effets indésirables varie en fonction de la voie d'administration du chlorhydrate de ropivacaïne. Des réactions indésirables systémiques et localisées avec le chlorhydrate de ropivacaïne sont généralement dues à 'un surdosage, une absorption rapide ou une injection intravasculaire accidentelle. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, nausée et hypotension, sont très fréquent lors de l'anesthésie et les opérations chirurgicales en général et il n'est pas possible de distinguer les effets dus à une situation clinique de ceux causés par le médicament ou l'anesthésie.
Tableau des effets indésirables
Très fréquents (>1/10) | |
Fréquents (≥ 1/100, <1/10) | |
Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) | |
Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) | |
Très rares (< 1/10 000) | |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
| Classe-organe | ||
Trouble du système immun | Rare Réaction Anaphylactique. | |
| Troubles psychiatriques | Peu fréquents Anxiété. | |
| Troubles du système nerveux | Fréquents Paresthésie, vertiges, céphalées. Peu fréquent Convulsiona, convulsion grand mala convulsiona, crise épileptiquea, sensation ébrieusea, paresthésie circumoralea, engourdissement de la languea, dysarthriea, tremblementsa, hypoesthésie | |
| Troubles visuels | Peu fréquents Altération de la visiona. | |
| Troubles du labyrinthe et de l'oreille | Peu fréquents Hyperacousiea, acouphènesa. | |
| Troubles cardiaques | Fréquents Bradycardie, tachycardie. Rare Arrêt cardiaque, arythmie. | |
| Troubles vasculaires | Très fréquents Hypotension. Fréquents Hypotension (enfants), hypertension. Peu fréquents Syncope. | |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Peu fréquents Dyspnée. | |
| Troubles gastro-intestinaux | Très fréquents Nausée, vomissements (enfants). Fréquents Vomissements. | |
| Troubles de la peau et du tissu sous-cutané | Rare Angio-dème, urticaire. | |
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Fréquents Douleur dorsale, rigidité. | |
| Troubles rénaux et urinaires | Fréquents Rétention d'urine | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administrations | Fréquents Elévation de température. Peu fréquents Hypothermie. |
Effets indésirables liés à la classe
Complications neurologiques
Une neuropathie et des anomalies de la moelle épinière (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.
Bloc rachidien total
Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale est accidentellement administrée en intra-thécal.
Hypersensibilité au chlorhydrate de ropivacaïne ou à d'autres anesthésiques locaux à liaison amide ou à l'un des excipients.
Les contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale ou locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé, doivent être prises en compte.
Anesthésie locorégionale intraveineuse.
Anesthésie paracervicale obstétricale.
Hypovolémie.
Grossesse
Il n'y a pas de données adéquates sur l'utilisation de la ropivacaïne pendant la grossesse humaine. Les résultats des études expérimentales avec les animaux n'ont révélé aucun effet nocif direct ou indirect, relatif à la grossesse, au développement embryonnaire/ftal, à l'accouchement ou au développement post-natal .
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de ROPIVACAINE READYFUSOR pendant la grossesse.
Allaitement
Nous ne disposons actuellement pas de données relatives à l'excrétion de la ropivacaïne dans le lait humain.
Il convient d'interrompre l'allaitement de façon temporaire pendant la durée du traitement avec ROPIVACAINE READYFUSOR. Le lait sera tiré et détruit pendant cette période.
Fertilité
Nous ne disposons d'aucune donnée.
Symptomatologie
Toxicité systémique aiguë
Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésique local qui peut être due à une injection (accidentelle) intra-vasculaire, à un surdosage ou à une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées . Les réactions du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.
L'injection intra-vasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donner lieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du site d'injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés.
Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l'administration d'un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter si le bloc est effectué durant l'anesthésie générale.
Toxicité pour le système nerveux central
Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.
La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.
Toxicité cardiovasculaire
La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés en raison de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.
Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.
Traitement de la toxicité aiguë
Il est nécessaire d'avoir à disposition immédiate des médicaments et du matériel de réanimation. S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement.
Un traitement sera nécessaire en cas de convulsions, avec pour objectif de maintenir l'oxygénation et de maintenir l'hémodynamique. Si nécessaire, un anticonvulsivant devra être administré.
S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle, bradycardie), des solutés de remplissage vasculaire, ou des traitements à base de produits vasopresseurs, chronotropiques ou inotropiques seront administrés.
S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaire immédiate doit être instituée; une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.
Le chlorhydrate de ropivacaïne doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent d'autres anesthésiques locaux ou des agents structurellement apparentés aux anesthésiques locaux de type amide par ex. certains médicaments contre l'arythmie, tels la lidocaïne et la mexilétine, puisque les effets toxiques systémiques sont additifs. L'utilisation simultanée de chlorhydrate de ropivacaïne avec des anesthésiques généraux ou des opioïdes peut déclencher tout autre effet secondaire (indésirable). Des études spécifiques sur l'interaction de la ropivacaïne avec d'autres médicaments contre l'arythmie de la classe III (par ex. Le cytochrome P450 (CYP) 1A2 est impliqué dans la formation de la 3-hydroxy-ropivacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été réduite de plus de 77 % en administrant conjointement de la fluvoxamine, un inhibiteur sélectif et efficace du CYP1A2. Les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2, comme la fluvoxamine ou l'énoxacine, donnés conjointement à une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne.
In vivo, la clairance plasmatique du chlorhydrate de ropivacaïne a été réduite de 15 % en administrant conjointement du ketoconazole, un inhibiteur sélectif et efficace du CYP1A2. Quoi qu'il en soit, l'inhibition de cet isoenzyme ne semble pas avoir de pertinence clinique.
In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur concurrentiel du CYP2D6 mais ne semble pas inhiber cet isoenzyme aux concentrations plasmatiques atteintes cliniquement.
Une anesthésie régionale doit toujours se réaliser dans un milieu suffisamment équipé avec du personnel compétent. Le matériel et les médicaments nécessaires pour une surveillance et une réanimation en urgence doivent être immédiatement disponibles.
Les données ci-après concernent toutes les voies d'administration de la solution de ropivacaïne 2 mg/ml afin de couvrir l'ensemble du spectre des données de sécurité.
Cardiovasculaire
Les patients traités par des anti-arythmiques de classe III (par exemple l'amiodarone) doivent être étroitement surveillés. Un monitoring ECG devra être envisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.
On a signalé de rares cas d'arrêt cardiaque au cours de l'utilisation de ROPIVACAINE READYFUSOR pour un bloc nerveux périphérique, surtout après injection intravasculaire accidentelle involontaire à des patients âgés ou à des patients cardiaques. Dans certains cas, la réanimation fut difficile. En cas d'arrêt cardiaque, des tentatives répétées de réanimation peuvent s'avérer nécessaires pour augmenter les chances d'évolution favorable.
Blocs au niveau de la tête et du cou
Certaines procédures d'anesthésie locale telles que des injections au niveau de la tête et du cou peuvent s'accompagner d'une plus grande fréquence d'effets indésirables sévères et cela, quel que soit l'anesthésique local employé.
Blocs nerveux périphériques majeurs
Des blocs nerveux périphériques majeurs peuvent impliquer l'administration d'un grand volume d'anesthésique local dans des zones fortement vascularisées, souvent proches des grands vaisseaux sanguins où le risque d'injection intravasculaire et/ou d'absorption systémique rapide est accru, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées.
Hypersensibilité
Il faut tenir compte du risque d'hypersensibilité croisée avec d'autres anesthésiques locaux de type amide.
Patients en mauvais état général
Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leur âge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculoventriculaire partiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisance rénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'une anesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.
Insuffisants hépatiques et rénaux
La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injections limitées en raison d'une élimination retardée. Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée. Une acidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées à l'insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.
Porphyrie aiguë
ROPIVACAINE READYFUSOR peut être porphyrinogène et ne peut être prescrit aux patients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu'il n'y a pas d'alternative plus sûre. Des précautions appropriées doivent être prises pour les patients vulnérables conformément aux manuels standards, et/ou en consultation avec des experts de cette maladie.
Chondrolyse
Il a été rapporté après commercialisation des cas de chondrolyse chez des patients recevant une perfusion post-opératoire intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux, y compris la ropivacaïne. La majorité des cas de chondrolyse rapportés ont concerné l'articulation de l'épaule. La perfusion intra-articulaire continue n'est pas une indication approuvée pour ROPIVACAINE READYFUSOR. La perfusion intra-articulaire continue avec ROPIVACAINE READYFUSOR doit être évitée, étant donné que l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies.
Administration prolongée
Quand on veut obtenir des blocs prolongés par perfusion continue, il faut tenir compte du risque d'atteindre des taux plasmatiques toxiques ou de provoquer une lésion locale du tissu nerveux. Des doses cumulatives allant jusqu'à 675 mg de ropivacaïne par 24 h pour l'analgésie chirurgicale et post-opératoire ont été bien tolérées chez les adultes. Il en est de même pour des perfusions péridurales continues post-opératoires administrées à raison de 28 mg/h pendant 72 h. Chez un nombre limité de patients, des doses supérieures allant jusqu'à 800 mg/jour ont été administrées avec des effets indésirables relativement faibles.
Dans des études cliniques, une perfusion péridurale de ropivacaïne 2 mg/ml seule ou mélangée à 1-4 mcg/ml de fentanyl a été administrée pour le traitement de la douleur post-opératoire pendant un maximum de 72 heures. L'association de ropivacaïne et de fentanyl a amélioré le soulagement de la douleur mais a induit des effets indésirables des opiacés. L'association de ropivacaïne et de fentanyl n'a été étudiée que pour la ropivacaïne 2 mg/ml.
Population pédiatrique
ROPIVACAINE READYFUSOR n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient 3,4 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,17 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte
Analogues en Russie
р-р д/инъекц.:
5 мг/мл, 7.5 мг/мл, 10 мг/мл, 2 мг/мл
р-р д/инъекц.:
7.5 мг/мл, 10 мг/мл, 2 мг/мл, 5 мг/мл
Analogues en France
solution injectable:
10 mg, 2 mg, 2,00 mg, 5 mg, 7,50 mg
solution injectable:
1,77 mg, 10 mg, 2 mg, 5 mg, 6,62 mg, 7,5 mg, 7,50 mg, 8,83 mg
solution pour perfusion:
1,77 mg, 2 mg, 200 mg
Русский