Инструкция по применению - ACIDE IBANDRONIQUE

L'acide ibandronique est un bisphosphonate puissant appartenant à la classe des amino-bisphosphonates, qui agissent sélectivement sur le tissu osseux et inhibent spécifiquement l'activité des ostéoclastes sans affecter directement la formation osseuse. Il n'interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes. L'acide ibandronique conduit progressivement à un gain net de masse osseuse et à une diminution de l'incidence des fractures en diminuant, chez la femme ménopausée, le remodelage osseux excessif jusqu'aux valeurs observées avant la ménopause.

Effets pharmacodynamiques

L'action pharmacodynamique de l'acide ibandronique consiste à inhiber la résorption osseuse. In vivo, l'acide ibandronique prévient la destruction osseuse provoquée expérimentalement par l'arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeurs.

Chez de jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui conduit à une masse osseuse normale augmentée par comparaison aux animaux non traités.

Les modèles animaux confirment que l'acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l'activité ostéoclastique. Chez des rats en phase de croissance, il n'est pas apparu d'altération de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l'ostéoporose.

L'administration à long terme, aussi bien quotidienne qu'intermittente (intervalles prolongés sans administration) chez le rat, le chien et le singe s'est accompagnée de la formation d'un nouveau tissu osseux de qualité normale et de résistance mécanique identique ou augmentée même à des doses toxiques. Chez l'homme, l'efficacité d'un traitement quotidien et intermittent (périodes de 9 - 10 semaines sans administration) par l'acide ibandronique a été confirmée dans un essai clinique (MF 4411), au cours duquel l'acide ibandronique a démontré son efficacité anti-fracturaire.

Dans des modèles animaux, l'acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, incluant une diminution des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (tels que la désoxypyridinoline et les N-télopeptides du collagène de type I (NTX)).

Lors d'une étude de bioéquivalence de Phase 1 menée chez 72 patientes ménopausées ayant reçu au total quatre doses orales de 150 mg à intervalles de 28 jours, l'inhibition du CTX sérique a été observée dès le premier jour suivant la première administration (inhibition médiane : 28 %), l'inhibition maximale médiane (69 %) étant atteinte 6 jours plus tard. Après les 3^ème et 4^ème administrations, l'inhibition maximale médiane du 6^ème jour après la prise a été de 74 %, l'inhibition médiane diminuant à 56 % 28 jours après la 4^ème administration. L'interruption du traitement a été associée à l'arrêt de l'inhibition des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse.

L'acide ibandronique est un bisphosphonate très puissant appartenant à la classe des amino-bisphosphonates, qui agissent sélectivement sur le tissu osseux et inhibent spécifiquement l'activité des ostéoclastes sans affecter directement la formation osseuse. Il n'interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes. L'acide ibandronique conduit progressivement à un gain net de masse osseuse et à une diminution de l'incidence des fractures en diminuant, chez la femme ménopausée, le remodelage osseux excessif jusqu'aux valeurs observées avant la ménopause.

Effets pharmacodynamiques

L'action pharmacodynamique de l'acide ibandronique consiste à inhiber la résorption osseuse. In vivo, l'acide ibandronique prévient la destruction osseuse provoquée expérimentalement par l'arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeurs. Chez de jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui conduit à une masse osseuse normale augmentée par comparaison aux animaux non traités.

Les modèles animaux confirment que l'acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l'activité ostéoclastique. Chez des rats en phase de croissance, il n'est pas apparu d'altération de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l'ostéoporose.

L'administration à long terme, aussi bien quotidienne qu'intermittente (intervalles prolongés sans administration) chez le rat, le chien et le singe s'est accompagnée de la formation d'un nouveau tissu osseux de qualité normale et de résistance mécanique identique ou augmentée même à des doses toxiques. Chez l'Homme, l'efficacité d'un traitement quotidien et intermittent (périodes de 9-10 semaines sans administration) par l'acide ibandronique a été confirmée dans un essai clinique (MF 4411), au cours duquel l'acide ibandronique a démontré son efficacité anti-fracturaire.

Dans des modèles animaux, l'acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, incluant une diminution des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (tels que la désoxypyridinoline et les N-télopeptides du collagène de type I (NTX)).

Lors d'une étude de bioéquivalence de Phase 1 menée chez 72 patientes ménopausées ayant reçu au total quatre doses orales de 150 mg à intervalles de 28 jours, l'inhibition du CTX sérique a été observée dès le premier jour suivant la première administration (inhibition médiane : 28 %), l'inhibition maximale médiane (69 %) étant atteinte 6 jours plus tard. Après les 3ème et 4ème administrations, l'inhibition maximale médiane du 6ème jour après la prise a été de 74 %, l'inhibition médiane diminuant à 56 % 28 jours après la 4ème administration. L'interruption du traitement a été associée à l'arrêt de l'inhibition des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse.

L'activité pharmacodynamique de l'acide ibandronique se caractérise par une inhibition de la résorption osseuse. In vivo, l'acide ibandronique inhibe la destruction osseuse induite expérimentalement par l'arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeur. Chez les jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui induit une augmentation de la masse osseuse par rapport aux animaux non traités.

Les modèles animaux confirment que l'acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l'activité ostéoclastique. Chez les rats en croissance, on n'a observé aucun signe d'atteinte de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l'ostéoporose.

L'administration à long terme au rat, au chien et au singe, quotidienne ou intermittente (phases d'abstinence thérapeutique prolongées), a été associée à une néoformation d'os de qualité normale, et a maintenu ou augmenté la résistance mécanique même avec des doses toxiques. Chez l'humain, l'efficacité d'une administration quotidienne et intermittente (phases de d'abstinence thérapeutique de 9 - 10 semaines) d'acide ibandronique a été confirmée dans l'étude clinique MF 4411 qui a démontré l'efficacité de l'acide ibandronique pour la prévention des fractures.

Sur des modèles animaux, l'acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, notamment une suppression des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (comme la désoxypyridinoline et les N télopeptides réticulés du collagène de type I (NTX)).

Chez les femmes ménopausées, l'administration orale quotidienne et intermittente (phases d'abstinence thérapeutique de 9 - 10 semaines par trimestre) ainsi que l'administration intraveineuse d'acide ibandronique induisent des modifications biochimiques qui indiquent une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse.

L'injection intraveineuse d'acide ibandronique réduisait le taux sérique du C-télopeptide de la chaîne alpha du collagène de type I (CTX) dans les 3 - 7 jours qui suivaient le début du traitement et réduisait le taux d'ostéocalcine dans les 3 mois.

Après l'arrêt du traitement, on observe un retour au taux pathologique de résorption osseuse rapide associé à l'ostéoporose ménopausique.

L'analyse histologique de biopsies osseuses effectuées après deux et trois ans de traitement sur des femmes ménopausées traitées avec l'acide ibandronique à la posologie orale de 2,5 mg par jour et par administration intraveineuse périodique avec une dose jusqu'à 1 mg tous les 3 mois a montré un os de qualité normale sans anomalie de minéralisation. On a également constaté une diminution attendue du remodelage osseux et une absence d'anomalies de minéralisation après deux ans de traitement avec des injections de 3 mg d'acide ibandronique.

Diverses études sur l'animal et sur l'humain ont montré que les effets pharmacologiques primaires de l'acide ibandronique sur l'os ne sont pas directement liés à la concentration plasmatique observée.

Après une administration intraveineuse de 0,5 à 6 mg, la concentration plasmatique d'acide ibandronique augmente d'une manière proportionnelle à la dose.

Absorption

Distribution

Après l'exposition systémique initiale, l'acide ibandronique se lie rapidement à l'os ou est excrété dans l'urine. Chez l'humain, le volume de distribution terminal apparent est d'au moins 90 l et la fraction de la dose qui atteint l'os est estimé à 40 - 50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques chez l'humain est d'environ 85 - 87 % (déterminée in vitro à la concentration thérapeutique de l'acide ibandronique) ; il existe donc un faible potentiel d'interaction par déplacement avec d'autres médicaments.

Biotransformation

On n'a constaté aucun signe de métabolisation de l'acide ibandronique chez les animaux et l'humain.

Elimination

L'acide ibandronique est éliminé de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40 - 50 % chez les femmes ménopausées) et le solde est éliminé inchangé via les reins.

La plage des demi-vies apparentes observées est large ; la demi-vie terminale apparente est généralement de 10 - 72 heures. Comme les valeurs calculées dépendent largement de la durée de l'étude, de la dose utilisée et de la sensibilité de la méthode de dosage, la demi-vie terminale réelle est probablement beaucoup plus longue, comme pour d'autres bisphosphonates. La concentration plasmatique initiale chute rapidement pour atteindre 10 % de la concentration maximale, respectivement 3 et 8 heures après administration intraveineuse et après administration orale.

La clairance totale de l'acide ibandronique est faible avec des valeurs moyennes situées dans la plage 84 - 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez les femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 - 60 % de la clairance totale ; elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale correspond à l'absorption osseuse.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques spéciales

Sexe

Les paramètres pharmacocinétiques de l'acide ibandronique sont similaires chez l'homme et chez la femme.

Origine ethnique

On n'a constaté aucune différence pharmacocinétique interethnique cliniquement significative entre les asiatiques et les caucasiques. Les données disponibles sur les patients d'origine africaine sont limitées.

Patients avec insuffisance rénale

La clairance rénale de l'acide ibandronique chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale est liée de manière linéaire à la clairance de la créatinine (Clcr).

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale légère ou modérée (Clcr supérieure ou égale à 30 ml/min).

Chez des sujets avec insuffisance rénale sévère (Clcr inférieure à 30 ml/min) qui recevaient une dose orale quotidienne de 10 mg d'acide ibandronique pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques étaient 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets avec fonction rénale normale, et la clairance totale de l'acide ibandronique était de 44 ml/min. Après administration intraveineuse de 0,5 mg d'acide ibandronique, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale étaient réduites respectivement de 67 %, 77 % et 50 % chez les sujets avec insuffisance rénale sévère, mais cette augmentation de l'exposition ne s'est pas accompagnée d'une réduction de la tolérabilité. L'expérience clinique étant limitée, l'administration d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI est déconseillée chez les patients avec insuffisance rénale sévère . La pharmacocinétique de l'acide ibandronique n'a été évaluée que chez un petit nombre de patients avec insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse ; elle n'est pas connue pour les patients qui ne sont pas traités par hémodialyse. Les données disponibles étant limitées, l'utilisation d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI est proscrite chez tous les patients avec insuffisance rénale terminale.

Patientes avec insuffisance hépatique

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques sur l'administration d'acide ibandronique à des patients avec insuffisance hépatique. Le foie n'assure aucun rôle significatif dans la clairance de l'acide ibandronique ; ce médicament n'est pas métabolisé mais est éliminé par voie rénale ou par absorption osseuse. Aucun ajustement de la posologie n'est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance hépatique.

Patients âgés

Population pédiatrique

On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI dans ce groupe d'âge.