Инструкция по применению - KERSTIPON

Деменция альцгеймеровского типа (слабо или умеренно выраженная, при предполагаемой или диагностированной болезни Альцгеймера), слабо или умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

Cелективный ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга. Инактивация фермента обусловлена временным образованием комплекса с ковалентной связью.

Замедление распада ацетилхолина, который выделяется функционально интактными холинергическими нейронами, приводит к облегчению холинергической нейротрансмиссии.

В экспериментальных исследованиях показано, что ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе.

Ривастигмин оказывает положительное влияние на присущие болезни Альцгеймера дефициты когнитивных процессов, опосредуемых холинергическими воздействиями. Кроме того, имеются указания на то, что ингибирование холинэстеразы может замедлить образование фрагментов белкового бета-предшественника амилоида (beta-amiloid-precurcor protein, APP), участвующего в амилоидогенезе, и, следовательно, формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Улучшает показатели когнитивной функции, общей физической активности и активности в повседневной жизни, а также снижает выраженность проявлений заболевания.

Всасывание

Абсорбция ривастигмина из ТТС KERSTIPON, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 ч. C_max в плазме достигается через 10-16 ч. После достижения C_max концентрация в плазме медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС KERSTIPON.

C_ss ривастигмина после замены использованной ТТС KERSTIPON на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС KERSTIPON не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС KERSTIPON в диапазоне доз от 4.6 мг/24 ч до 13.3 мг/24 ч. Несмотря на то, что экспозиция (C_max и AUC) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС KERSTIPON.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 раз, при повышении до 13.3 мг/24 ч - в 4.9 раз.

Относительная разница между C_max и C_min ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС KERSTIPON, находилась в пределах от 0.58 для дозировки 4.6 мг/24 ч, 0.77 для дозировки 9.5 мг/24 ч, 0.72 для дозировки 13.3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 для дозировки 6 мг/сут и 4.15 для дозировки 12 мг/сут).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС KERSTIPON (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 ч).

KERSTIPON ТТС 9.5 мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата KERSTIPON внутрь в дозе 6 мг 2 раза/сут (12 мг/сут).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС KERSTIPON и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_max и AUC_{0-24 ч} ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС KERSTIPON и 74% и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_max и AUC_{0-24 ч} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС KERSTIPON по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% и 43% для ТТС и 71% и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_ss ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_ss приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС KERSTIPON в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС KERSTIPON была выше, чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы (около 40%), легко проникает через ГЭБ. Кажущийся V_d составляет 1.8- 2.7 л/кг

Метаболизм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 ч после удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС KERSTIPON (3.4 ч) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 и 1.7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP 226-90), который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 при пероральном применении, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения" через печень).

Выведение

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.

Фармакокинетика у больных пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС KERSTIPON не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени

Изучение применения ТТС KERSTIPON, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_max примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек

Изучение применения ТТС KERSTIPON, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_max и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_max и AUC не наблюдалось.

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость, астения, головокружение, головная боль, сонливость, возбуждение, бессонница, нарушения ориентации, депрессия, тремор.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, диспепсия.

Прочие: аллергические реакции, потливость, снижение массы тела, инфекция верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей.

Гиперчувствительность (в т.ч. к карбамоилатину и другим производным карбамата), тяжелые нарушения функции печени, грудное вскармливание.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превосходит потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA— B.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея.

Лечение: отмена лечения на 24ч, применение противорвотных средств, атропина сульфата (при значительной передозировке в начальной дозе 0,03мг/ кг в/в), симптоматическая терапия. Не рекомендуется использование скополамина в качестве антидота.

Не рекомендуется одновременное применение с другими холиномиметиками. Усиливает действие деполяризующих миорелаксантов во время наркоза.

У пациентов с болезнью Альцгеймера одновременное применение антацидов, противорвотных и противодиабетических средств, антигипертензивных препаратов центрального действия, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, дигоксина, антиангинальных средств, НПВС, эстрогенов, анальгетиков, бензодиазепинов и антигистаминных средств не сопровождалось изменениями фармакокинетики ривастигмина или повышением риска побочных эффектов. У здоровых добровольцев не было выявлено фармакокинетического взаимодействия с дигоксином, варфарином, диазепамом и флуоксетином.

Холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке.

Побочные эффекты, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска в приеме одной или нескольких доз препарата. Если побочные действия сохраняются, суточную дозу препарата следует понизить до предыдущего, хорошо переносимого больным уровня.