Résumé des caractéristiques du médicament - RYLIGENCY

Traitement des arythmies ventriculaires sévères chez l'adulte lorsqu'elles menaçent le pronostic vital d'après l'avis du médecin.

La lidocaïne est un antiarythmique de classe Ib d'après la classifisaction de Vaughan Williams.

Mécanisme d'action et électrophysiologie

Des études évaluant les effets des concentrations thérapeutiques de lidocaïne sur les propriétés électrophysiologiques des fibres de Purkinje de mammifères ont montré que la lidocaïne atténuait la dépolarisation diastolique de phase 4, réduisait l'automatisme et entraînait une diminution (mais parfois aucune modification) de l'excitabilité et de la réactivité membranaire.

La durée du potentiel d'action (APD) et la période réfractaire effective (ERP) des fibres de Purkinje sont réduites alors que le rapport ERP/APD est augmenté. La durée du potentiel d'action et la période réfractaire effective du myocarde ventriculaire sont également diminuées. La période réfractaire effective du nœud AV peut augmenter, diminuer ou rester inchangée et la période réfractaire effective atriale est inchangée. La lidocaïne élève le seuil de fibrillation ventriculaire.

Aucune interaction significative n'a été décrite entre la lidocaïne et le système nerveux autonome et par conséquent, la lidocaïne a un effet minime voire nul sur le tonus du système nerveux autonome. Des études électrophysiologiques cliniques réalisées avec la lidocaïne ont montré une absence de modification du temps de récupération du nœud sinusal et du temps de conduction sino-auriculaire. Le temps de conduction du nœud AV est inchangé ou raccourci et le temps de conduction His-Purkinje est inchangé. Normalement, la lidocaïne n'entraîne pas de modifications au niveau de l'ECG, mais l'intervalle QT peut parfois être légèrement raccourci.

A doses thérapeutiques, la lidocaïne a des effets hémodynamiques minimes chez les sujets normaux et chez les sujets atteints de cardiopathie. Il a été montré que la lidocaïne n'entraînait aucune diminution, ou alors une diminution minime de la contractilité ventriculaire, du débit cardiaque, de la pression artérielle ou du débit cardiaque.

Efficacité et tolérance clinique

Les seuils d'excitation et de fibrillation du myocarde sont augmentés.

La lidocaïne supprime les foyers ectopiques de stimulation cardiaque et les potentiels d'action résultant des potentiels retardés et des tachy-arythmies dues à un circuit de réentrée.

Les canaux sodiques se lient plus rapidement à la lidocaïne lorsque la membrane est dépolarisée. L'effet anti-arythmique de la lidocaïne est donc particulièrement marqué en cas d'augmentation de la fréquence d'excitation.

L'effet de la lidocaïne est majoré si le potentiel de repos est moins négatif, par ex. en cas d'hyperkaliémie et/ou d'ischémie myocardique. Dans les situations d'hyperpolarisation, dues par ex. à une hypokaliémie, l'effet de la lidocaïne est diminué.

Il a été montré que la lidocaïne éliminait les arythmies ventriculaires dues à un phénomène de ré-entrée à la phase myocardique tardive en déprimant et en bloquant la voie de conduction de ré-entrée.

Les concentrations plasmatiques thérapeutiques doivent être comprises entre 1,5 et 5 mcg/mL. Au-delà de 5 mcg/mL, il faut s'attendre à des effets toxiques sur le SNC et le système cardiovasculaire.

Absorption

Après administration intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 %.

Après administration intraveineuse, l'apparition de l'effet thérapeutique de la lidocaïne est rapide. Des concentrations plasmatiques thérapeutiques (1,5 – 5 mcg/mL) sont atteintes en 1 à 2 min. L'effet d'une injection en bolus dure 10 à 20 min ; afin de maintenir l'effet thérapeutique de la lidocaïne, son administration doit être continuée et se fera alors par perfusion intraveineuse.

Après une perfusion continue et lorsqu'aucune dose de charge n'est administrée, la concentration plasmatique atteint un état d'équilibre au plus tôt en 5 heures (entre 5 et 10 heures) après le début de la perfusion. Néanmoins, des concentrations thérapeutiques ont déjà été atteintes après 30 à 60 min.

Distribution

La lidocaïne suit une cinétique d'élimination biphasique. Après administration intraveineuse, la substance active est d'abord rapidement distribuée du compartiment central aux tissus et organes intensément perfusés (phase de distribution alpha). Cette phase est suivie d'une redistribution dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. La demi-vie pendant la phase de distribution alpha est de 4 à 8 minutes environ. Il est prévu que la distribution dans les tissus périphériques se produise dans les 15 minutes.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 60 à 80 % chez les adultes. Elle dépend de la concentration de substance active et de la concentration d'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). L'AGP est une protéine de phase aiguë qui se lie à la lidocaïne libre et peut être augmentée, par exemple après un traumatisme, une intervention chirurgicale ou des brûlures, selon l'état pathophysiologique du patient. Au contraire, il a été démontré que les concentrations d'AGP sont faibles chez les nouveau-nés et les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, ce qui entraîne une réduction marquée de la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiques.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 91 litres. Le volume de distribution peut être modifié chez les patients souffrant d'autres pathologies, comme par exemple une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

Biotransformation

La lidocaïne est rapidement métabolisée dans le foie par des mono-oxygénases principalement par N-désalkylation oxydative, hydroxylation au niveau du cycle aromatique et hydrolyse de la liaison amide. Les dérivés hydroxylés subissent une conjugaison.

Au total, environ 90 % de la lidocaïne sont métabolisés en 4-hydroxy-2,6-xylidine, en 4-hydroxy-2,6-xylidine-glucuronide et, dans une moindre mesure, en métabolites actifs monoéthyl glycine xylidide (MEGX) et glycine xylidide (GX).

Ces derniers métabolites peuvent s'accumuler pendant les perfusions de plus longue durée ou en cas d'insuffisance rénale sévère en raison de leur plus longue demi-vie par rapport à la lidocaïne. En cas d'affections hépatiques, le métabolisme peut être réduit à 10-50 % de la normale.

Les résultats obtenus avec des microsomes hépatiques humains et des isoformes recombinantes de CYP humain ont montré que les enzymes CYP1A2 et CYP3A4 sont les principales isoformes de CYP impliquées dans la N-déséthylation de la lidocaïne.

Élimination

Moins de 10 % de la lidocaïne sont excrétés sous forme inchangée dans les urines, la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites.

La demi-vie d'élimination est de 1,5 à 2 heures chez l'adulte et approximativement de 3 heures chez le nouveau-né. La demi-vie d'élimination peut être augmentée en cas d'insuffisance cardiaque sévère (jusqu'à 4 – 12 heures) ou d'affection hépatique chronique (jusqu'à 4,5 – 6 heures).

Les demi-vies des métabolites actifs monoéthyl glycine xylidide (MEGX) et glycine xylidide (GX) sont respectivement de 2 - 6 heures et de 10 heures. Comme leur demi-vie plasmatique est plus longue que celle de la lidocaïne, une accumulation des métabolites, en particulier de GX, est possible au cours d'une perfusion prolongée.

De plus, la vitesse d'élimination dépend du pH ; elle peut être augmentée par acidification des urines. La clairance plasmatique est d'environ 0,95 mL/min.

Le débit sanguin hépatique semble limiter le métabolisme de la lidocaïne.

Populations particulières

Patients atteints d'insuffisance rénale

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne semblait ne pas être modifiée sauf lorsqu'il existait une certaine accumulation de GX au cours d'une perfusion de 12 heures ou plus. Cette accumulation semblait être associée à l'administration à long terme du médicament. Néanmoins, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, la clairance de la lidocaïne était approximativement diminuée de moitié et la demi-vie de la lidocaïne était environ deux fois plus élevée que chez des sujets sains.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne et de ses métabolites peut être allongée et il faut s'attendre à des effets significatifs sur la pharmacocinétique et à devoir ajuster la posologie chez les patients présentant une altération de la perfusion hépatique, par ex. après un infarctus aigu du myocarde, en cas d'insuffisance cardiaque, d'affection hépatique ou d'insuffisance cardiaque congestive.

Patients âgés

La demi-vie d'élimination et le volume of distribution peuvent être augmentés chez les patients âgés en raison d'une diminution du débit cardiaque et/ou du débit sanguin hépatique.

Femmes enceintes ou qui allaitent

La lidocaïne traverse la barrière placentaire par simple diffusion et atteint le fœtus en quelques minutes après l'administration.

Le fœtus est capable de métaboliser la lidocaïne. La concentration atteinte dans le sang fœtal est approximativement égale à 60 % de la concentration dans le sang maternel. En raison d'une plus faible fixation aux protéines plasmatiques dans le sang fœtal, la concentration de lidocaïne libre pharmacologiquement active est égale à 1,4 fois la concentration maternelle.

La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel uniquement en faibles quantités.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

La fréquence et la gravité des effets indésirables de la lidocaïne dépendent de la dose, du mode d'administration et de la sensibilité individuelle du patient.

Des effets indésirables systémiques peuvent être attendus à des concentrations plasmatiques de lidocaïne supérieures à 5-10 mg/L. Ces effets se manifestent par des symptômes au niveau du SNC et des symptômes cardiovasculaires.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables associés à l'utilisation de la lidocaïne comme antiarythmique.

Classes de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire				Réactions anaphylactiques se manifestant par une urticaire, un œdème, un bronchospasme, une détresse respiratoire et des symptômes circulatoires allant jusqu'au choc anaphylactique.
Affections psychiatriques	Dysphorie.	Confusion, agitation, irritabilité, euphorie, hallucinations et dépression.
Affections du système nerveux		Somnolence, étourdissements, états de vertige, dysarthrie, acouphènes, tremblements, fourmillements et paresthésies (peau), vision floue		Spasmes musculaires, allant jusqu'à des convulsions généralisées, altération du niveau de conscience allant jusqu'au coma
Affections cardiaques				Bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire allant jusqu'à l'arrêt cardiaque	Tachycardie ventriculaire
Affections vasculaires				Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Dépression respiratoire ou même arrêt
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissements, dysphagie.

Autres populations spécifiques

Chez les personnes âgées, l'incidence des effets indésirables peut être augmentée.

Hypersensibilité à la substance active, aux anesthésiques locaux à liaison amide (par ex.

Troubles de la conduction sévères (tels que blocs AV de type II-III) sans insertion d'un pacemaker.

Grossesse

Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de la lidocaïne chez les femmes enceintes.

On peut supposer qu'un grand nombre de femmes enceintes et de femmes en âge de procréer ont reçu de la lidocaïne. Aucune perturbation spécifique du processus de reproduction n'a été signalée à ce jour, par exemple, aucune incidence accrue de malformations ou d'effets directs ou indirects sur le fœtus. Toutefois, les risques chez l'être humain ne sont pas encore complètement étudiés.

Il convient d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque d'une utilisation de courte durée pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

Allaitement

La lidocaïne est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Il est peu probable qu'elle ait un effet délétère sur le nourrisson lorsqu'elle est utilisée aux doses recommandées. L'allaitement peut donc être poursuivi pendant le traitement par la lidocaïne.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée humaine sur l'effet de la lidocaïne sur la fertilité.

En fonction de la sensibilité individuelle, des réactions toxiques se produisent à partir d'une concentration d'environ 5 - 10 mg de lidocaïne par litre de sang veineux.

La concentration plasmatique létale pour les humains est comprise entre 6 et 33 mg de lidocaïne par litre.

Le surdosage entraîne des signes de toxicité aiguë qui peuvent conduire à des effets indésirables très graves. Les effets toxiques de la lidocaïne dépendent de la concentration plasmatique ; les effets toxiques sont d'autant plus fréquents et graves que la concentration plasmatique est élevée et l'élévation rapide. Ces effets toxiques touchent le système nerveux central et le système cardiovasculaire.

Symptômes

De faibles surdoses toxiques de lidocaïne entraînent une stimulation du SNC. Un surdosage important, produisant des concentrations plasmatiques toxiques élevées, provoque une dépression des fonctions centrales.

La toxicité sur le système nerveux central se manifeste de façon progressive par des signes et des symptômes de sévérité croissante.

Les premiers symptômes observés sont les suivants : étourdissements, vertiges, agitation, hallucination, euphorie, appréhension, bâillements, logorrhée, céphalées, nausées, vomissements, paresthésies labiales, engourdissement de la langue, acouphènes et dysarthrie, déficience auditive et visuelle.

D'autres symptômes subjectifs du système nerveux central comprennent : désorientation, sensation occasionnelle de somnolence. Des cas de tachycardie, d'hypertension et de bouffées vasomotrices ont été également rapportées.

Ces signes d'alarme suivants nécessitent une surveillance attentive : contractions musculaires, tremblements, frissons et convulsions généralisées.

En cas d'administration d'une dose très élevée : dépression généralisée du système nerveux central, dépression respiratoire, coma et arrêt respiratoire.

Une toxicité cardiovasculaire peut être observée dans les cas graves : troubles du rythme cardiaque tels qu'une extrasystole ventriculaire, fibrillation ventriculaire, pouls impalpable, pâleur, bradycardie majeure, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, diminution de la contractilité cardiaque, hypotension et arrêt cardiaque.

Traitement

S'il apparaît des signes de toxicité aiguë pendant l'administration de RYLIGENCY, arrêter immédiatement l'administration du produit. Puisque la lidocaïne agit également comme anesthésique local, il convient d'administrer une perfusion intraveineuse afin d'éviter une hypoxie et une acidose qui potentialiseraient la toxicité systémique due à l'anesthésie locale (LAST - Local Anesthetic Systemic Toxicity en anglais) et accéléreraient l'évolution vers un collapsus cardiovasculaire et des convulsions.

Un traitement s'imposera en cas de convulsions et de dépression du SNC afin de maintenir l'oxygénation, arrêter les convulsions et soutenir la circulation. Une ventilation avec oxygène pure au masque doit être immédiatement instaurée pour obtenir l'arrêt des convulsions: c'est quelque fois suffisant pour obtenir l'arrêt des convulsions. Il est également nécessaire de s'assurer que les voies aériennes sont libres.

Commencer immédiatement une réanimation cardio-respiratoire, si nécessaire.

Si les convulsions persistent, administrer rapidement par voie intraveineuse un anticonvulsivant comme du thiopental ou une benzodiazépine (diazépam ou midazolam). Il convient d'envisager l'utilisation d'une émulsion lipidique intraveineuse. De la succinylcholine intraveineuse sera utilisée pour assurer une myorelaxation à condition que le médecin soit en mesure de réaliser une intubation endotrachéale et de prendre en charge un patient présentant une paralysie complète.

Après l'arrêt des convulsions et la réalisation d'une ventilation pulmonaire appropriée, aucun autre traitement n'est habituellement nécessaire. Néanmoins, en cas d'hypotension, il convient d'envisager un traitement approprié par vasopresseur intraveineux. Une bradycardie due à une hypertonie vagale doit être traitée par atropine intraveineuse.

Les patients présentant des signes manifestes de LAST devront être surveillés pendant au moins 12 heures, car la dépression cardiovasculaire peut persister ou réapparaître après le traitement.

Les analeptiques à action centrale sont contre-indiqués.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La lidocaïne ne peut pas être éliminée par hémodialyse.

Interactions pharmacodynamiques

Antiarythmiques de classe I

L'administration simultanée de lidocaïne et d'autres antiarythmiques de classe I doit être évitée en raison du risque d'apparition d'effets indésirables cardiaques graves.

Autres antiarythmiques

Si la lidocaïne est associée à d'autres antiarythmiques tels que les bêta-bloquants ou les inhibiteurs calciques, l'effet inhibiteur sur la conduction auriculo-ventriculaire et intraventriculaire et sur la contractilité peut être renforcé.

Association à d'autres anesthésiques locaux

L'association de différents anesthésiques locaux peut entraîner des effets additifs sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central.

Relaxants musculaires

L'effet des relaxants musculaires (par ex. le suxaméthonium) est prolongé par la lidocaïne.

Sédatifs, hypnotiques

La lidocaïne doit être administrée avec précaution aux patients recevant des sédatifs qui affectent également la fonction du SNC et qui peuvent donc altérer la toxicité de la lidocaïne. Il peut se produire un effet additif entre l'effet anesthésique local et les sédatifs ou hypnotiques.

Anesthésiques volatils

Si de la lidocaïne et des anesthésiques volatils sont administrés simultanément, les effets dépressifs des deux peuvent être intensifiés.

Médicaments pouvant abaisser le seuil convulsif

Comme la lidocaïne elle-même peut réduire le seuil convulsif, son administration concomitante avec d'autres médicaments abaissant le seuil convulsif (par ex. le tramadol ou le bupropion) peut augmenter le risque de convulsions.

Médicaments pouvant élever le seuil convulsif

L'administration simultanée de diazépam élève le seuil convulsif de la lidocaïne. Ceci doit être pris en compte lorsqu'on surveille les patients pour déceler d'éventuels signes de toxicité de la lidocaïne.

Vasoconstricteurs :

L'effet anesthésique local est prolongé par une association avec un vasoconstricteur, par exemple l'adrénaline. Si la lidocaïne est administrée en tant qu'agent antiarythmique, l'administration d'autres médicaments contenant de l'adrénaline ou de la noradrénaline peut entraîner une potentialisation des effets indésirables cardiaques.

Interactions pharmacocinétiques

Une administration concomitante avec des substances actives qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs d'enzymes hépatiques, des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2, peut avoir une influence sur la pharmacocinétique de la lidocaïne et donc aussi sur son effet.

Inhibiteurs du CYP 3A4 et/ou de CYP 1A2

Une administration concomitante de lidocaïne et d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP1A2 peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de lidocaïne. Il a été signalé une augmentation des concentrations plasmatiques avec, par exemple :

Amiodarone (inhibiteur de CYP3A4) : L'amiodarone diminue la puissance du métabolisme hépatique de la lidocaïne, ce qui entraîne un risque d'augmentation du taux de lidocaïne et, par conséquent, une augmentation de la toxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendant et après le traitement par l'amiodarone.

Cimétidine (inhibiteur de CYP3A4 et de CYP1A2) : Cimétidine utilisée à des doses égales ou supérieures à 800 mg/jour : augmentation de la concentration plasmatique de lidocaïne avec augmentation subséquente de la toxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendant et après le traitement par la cimétidine.

Fluvoxamine (inhibiteur de CYP3A4 et de CYP1A2) : Hausse de la concentration plasmatique de lidocaïne, augmentant ainsi le risque de toxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendant et après l'association.

Bêta-bloquants (excepté esmolol) : Lidocaïne intraveineuse : hausse de la concentration plasmatique de lidocaïne, avec augmentation subséquente de la toxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être adaptée pendant et après le traitement par les bêtabloquants.

Autres inhibiteurs connus de CYP3A4 : Inhibiteurs de protéase (par ex. ritonavir), antibiotiques de la famille des macrolides (par ex. érythromycine), antifongiques (par ex. kétoconazole, itraconazole).

Autres inhibiteurs connus de CYP1A2 : ciprofloxacine

Inducteurs de CYP 3A4 et/ou de CYP 1A2

Les substances actives induisant le CYP3A4 et/ou le CYP 1A2 telles que les barbituriques (principalement le phénobarbital), la carbamazépine, la phénytoïne ou la primidone, accélèrent la clairance plasmatique de la lidocaïne et réduisent ainsi l'efficacité de la lidocaïne.

Autres interactions pharmacocinétiques

Les médicaments qui modifient le métabolisme, le débit sanguin hépatique, le débit cardiaque ou la distribution périphérique de la lidocaïne peuvent modifier les concentrations plasmatiques de lidocaïne.

Médicaments provoquant l'hypokaliémie

Les effets électrophysiologiques de la lidocaïne dépendent fortement de la concentration extracellulaire en potassium et peuvent être presque complètement bloqués par l'hypokaliémie. Une utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie grave (par ex. acétazolamide, diurétiques de l'anse et thiazides) doit donc être évitée ou utilisée sous une surveillance étroite de la concentration sérique en potassium.

Un surdosage peut entraîner des réactions toxiques systémiques.

L'administration de lidocaïne doit s'accompagner d'une surveillance continue de l'ECG, de la pression artérielle, de l'état de conscience et de la respiration. Une surveillance cardiologique minutieuse est requise en particulier en cas d'ajustement posologique du médicament anti-arythmique. Un équipement cardiologique d'urgence doit être disponible. Si un ou plusieurs paramètres indiquent une aggravation de la fonction cardiaque, il faut envisager une révision du traitement qui peut comprendre, si nécessaire, un arrêt du traitement par lidocaïne.

RYLIGENCY doit être utilisé avec précautions dans les cas suivants :

épilepsie : les patients atteints de troubles épileptiques cérébraux doivent faire l'objet d'une surveillance très étroite afin de déceler toute manifestation symptomatique de troubles du système nerveux central. Même de faibles doses de lidocaïne peuvent entraîner une augmentation de la tendance aux convulsions ;

hypovolémie ;

insuffisance rénale ou hépatique ;

myasthénie grave ;

bloc de conduction cardiaque ;

insuffisance cardiaque ou défaillance cardiaque ;

dépression respiratoire ;

choc sévère.

L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et à une réanimation en urgence doivent être disponibles.

En cas d'acidose, la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiques est réduite et par conséquent, la concentration de lidocaïne libre est augmentée. L'effet de la lidocaïne peut donc être majoré en cas d'acidose.

Une hypokaliémie, une hypoxie et des troubles de l'équilibre acido-basique doivent être corrigés avant d'utiliser la lidocaïne chez des patients nécessitant de fortes doses d'antiarythmiques.

Remarque : Chez les patients sous anesthésie, les troubles du système nerveux central peuvent passer inaperçus et des effets indésirables cardiaques peuvent apparaître brutalement sans autres symptômes d'alerte antérieurs.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».