Résumé des caractéristiques du médicament - SEVORANE

Anesthésie générale par inhalation, utilisable en induction et entretien, pour les patients hospitalisés ou ambulatoires, chez l'adulte et chez l'enfant.

Le sévoflurane est un anesthésique halogéné volatil, administré par inhalation. Il provoque, selon la dose, perte de conscience, abolition réversible de la douleur, de l'activité motrice volontaire, diminution des réflexes autonomes, dépression de la respiration et du système cardio-vasculaire.

Le sévoflurane est un dérivé fluoré. Il présente un faible coefficient de partage sang/gaz (0,65) permettant un réveil post-anesthésique rapide.

La concentration alvéolaire minimale de sévoflurane (CAM) obtenue au cours de l'anesthésie, pour une composition donnée du gaz vecteur, dépend de l'âge: elle est plus faible chez les sujets âgés.

Effets cardio-vasculaires

Le sévoflurane peut provoquer une baisse de la pression artérielle concentration-dépendante.

Le sévoflurane sensibilise le myocarde à l'action arythmogène de l'adrénaline exogène; cette sensibilisation est comparable à celle qui est induite par l'isoflurane.

Effets sur le système nerveux central et autonome

Le sévoflurane n'a pas d'effet stimulant sur le système nerveux sympathique. Il n'a pas été mis en évidence d'effet convulsivant.

Absorption

La très faible solubilité du sévoflurane dans le sang laisse prévoir une augmentation rapide de la concentration alvéolaire pendant l'induction et une décroissance rapide à l'arrêt de l'administration.

Des mesures des concentrations inspirée et alvéolaire (F_I et F_A) avec le sévoflurane ont montré que le rapport F_A/F_I (wash-in) à la 30ème minute est de 0,85. La vitesse d'ascension vers le pseudo-plateau est rapide. Le rapport FA/FA_O (wash-out) à la 5ème minute est de 0,15 (FA_O : concentration alvéolaire à l'arrêt de l'administration).

Distribution

Les effets du sévoflurane sur le déplacement des médicaments liés aux protéines sériques et tissulaires n'ont pas été étudiés. D'autres anesthésiques volatils fluorés ont montré in vitro qu'ils déplaçaient des médicaments liés aux protéines sériques et tissulaires. La portée clinique de ces données n'a pas été établie. Les études cliniques n'ont montré aucune réaction indésirable lorsque le sévoflurane est administré aux patients qui prennent des médicaments qui sont fortement liés et qui ont un faible volume de distribution (par ex. la phénytoïne).

Biotransformation

Chez l'homme, moins de 5 % du sévoflurane absorbé est métabolisé au niveau hépatique par l'isoenzyme 2E1 du cytochrome P450 en hexafluoroisopropanol (HFIP) avec libération de fluor et de dioxyde de carbone (ou d'un fragment carboné). Une fois formé, l'HFIP est rapidement conjugué avec l'acide glucuronique et excrété dans les urines. Aucune autre voie métabolique n'a été identifiée pour le sévoflurane. C'est le seul anesthésique volatil fluoré qui n'est pas métabolisé en acide trifluoroacétique. L'élimination pulmonaire rapide et importante du sévoflurane réduit la quantité d'anesthésique susceptible d'être métabolisée.

Le métabolisme du sévoflurane n'est pas inductible par les barbituriques.

Hypersensibilité au sévoflurane ou à d'autres agents anesthésiques halogénés (par exemple antécédents de troubles des fonctions hépatiques, de fièvre ou d'hyperleucocytose inexpliquées après une anesthésie par l'un de ces agents).

Patients ayant une prédisposition génétique connue ou suspectée à l'hyperthermie maligne.

Patients chez qui l'anesthésie générale est contre-indiquée.

Grossesse

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

Aucune donnée concernant l'utilisation du sévoflurane chez la femme enceinte n'est actuellement disponible. En conséquence, le sévoflurane ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas d'indication formelle.

Il n'y a pas d'étude portant sur le travail et l'accouchement sous sévoflurane. La sécurité pour la mère et l'enfant de l'anesthésie par le sévoflurane pour les césariennes a été démontrée dans un essai multicentrique.

Le sévoflurane, comme les autres agents inhalés, a un effet relaxant sur l'utérus avec un risque potentiel d'hémorragie utérine. Une évaluation clinique est recommandée en cas d'utilisation du sévoflurane au cours d'une anesthésie obstétricale.

Allaitement

En l'absence d'information sur le passage du sévoflurane ou de ses métabolites dans le lait maternel, il doit être recommandé aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant 48h après administration du sévoflurane, et d'éliminer le lait produit pendant cette période.

Fertilité

Les études de reproduction effectuées sur des rats et des lapins, soumis à des concentrations pouvant atteindre 1,0 CAM de sévoflurane, n'ont pas montré d'effet nocif du sévoflurane sur la fertilité.

En cas de surdosage, il est nécessaire d'arrêter l'administration de l'anesthésique, d'assurer la liberté des voies aériennes et d'entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec de l'oxygène pur, tout en assurant le maintien des fonctions cardiovasculaires.

Dans la plupart des cas où un traitement médicamenteux est indispensable, il n'y a pas lieu de l'arrêter avant l'anesthésie générale. Il suffit d'en informer l'anesthésiste.

Associations déconseillées

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (dopamine, adrénaline, noradrénaline) : dopamine, adrénaline, noradrénaline pour action systémique par voie parentérale. Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

+ Sympathomimétique bêta (isoprénaline) : troubles du rythme ventriculaire graves (augmentation de l'excitabilité cardiaque).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ IMAO non sélectifs : risque de collapsus au cours de l'opération. Il est généralement recommandé d'arrêter l'IMAO 2 semaines avant l'intervention.

+ Agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants :

Comme les autres anesthésiques par inhalation, le sévoflurane affecte à la fois l'intensité et la durée du blocage neuromusculaire par les myorelaxants non dépolarisants.

Lorsqu'il est utilisé pour compléter une anesthésie à l'alfentanil-N2O, le sévoflurane potentialise le bloc neuromusculaire induit par le pancuronium, le vécuronium ou l'atracurium.

Les ajustements posologiques de ces myorelaxants administrés simultanément avec le sévoflurane sont similaires aux ajustements posologies requis avec l'isoflurane.

L'effet du sévoflurane sur la succinylcholine et sur la durée du blocage neuromusculaire dépolarisant n'a pas été étudié.

La réduction de la posologie des agents bloquants neuromusculaires pendant l'induction de l'anesthésie peut retarder le conditionnement adapté à une intubation endotrachéale ou se traduire par une relaxation musculaire inadéquate dans la mesure où une potentialisation des agents bloquants neuromusculaires est observée au cours des minutes qui suivent le début de l'administration du sévoflurane.

Parmi les agents non dépolarisants, les interactions avec le vécuronium, le pancuronium et l'atracurium ont été étudiées.

En l'absence de recommandations spécifiques : (1) pour l'intubation endotrachéale, ne pas réduire la dose des myorelaxants non dépolarisants ; et (2) au cours de l'entretien de l'anesthésie, la dose des myorelaxants non dépolarisants devrait être réduite par rapport à celle utilisée pendant l'anesthésie au N2O/opiacés. L'administration de doses supplémentaires de myorelaxants doit être guidée par la réponse à la stimulation nerveuse.

+ Bêta-bloquants : le sévoflurane peut renforcer les effets inotrope, chronotrope et dromotrope négatifs des bêta-bloquants par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation (l'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par des bêta-stimulants). En règle générale ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Inducteurs du CYP2E1 :les médicaments et les substances potentialisant l'activité de l'isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450, tels que l'isoniazide et l'alcool, peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et entraîner une hausse significative des concentrations plasmatiques en fluor .

+ Isoniazide : potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.

En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence, le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

Limiter l'apport, par exemple : moins de 0,1 mg d'adrénaline en dix minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.

+ Sympathomimétiques indirects : amphétamines et dérivés (anorexigènes, psychostimulants), éphédrine et dérivés : poussée hypertensive per-opératoire. En cas d'intervention programmée, il est préférable d'interrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.

+ Benzodiazépines et opiacés : on s'attend à ce que les benzodiazépines et les opiacés réduisent la CAM du sévoflurane dans les mêmes proportions que les autres anesthésiques par inhalation. Le sévoflurane est compatible avec les benzodiazépines et les opiacés couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.

Les opiacés tels que l'alfentanil et le sufentanil, lorsqu'ils sont associés au sévoflurane, peuvent entraîner une baisse synergique de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de la fréquence respiratoire. La fonction respiratoire et la pression artérielle doivent être étroitement surveillées et assistées si nécessaire.

+ Barbituriques : le sévoflurane est compatible avec les barbituriques couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.

+ Vérapamil : un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire a été observé lors de la prise simultanée de vérapamil et de sévoflurane.

+ Antagonistes calciques : le sévoflurane peut entraîner une hypotension marquée chez les patients traités par des antagonistes calciques, surtout ceux appartenant à la famille des dihydropyridines. La prudence est recommandée en cas de co-administration avec des antagonistes calciques dû au risque additionnel d'un effet inotropique négatif.

+ Millepertuis : une hypotension artérielle sévère et un retard de réveil anesthésique ont été rapportés après l'inhalation d'anesthésiques halogénés chez des patients traités au long cours par le millepertuis.

+ Protoxyde d'azote : comme avec les autres anesthésiques volatils halogénés, la CAM du sévoflurane est diminuée en cas d'administration simultanée avec le protoxyde d'azote. La CAM correspondante est réduite d'environ 50 % chez l'adulte et d'environ 25 % chez l'enfant .

+ Succinylcholine :ce produit associé à des agents anesthésiques inhalés a entrainé de rares augmentations de la kaliémie ayant mené à des arythmies cardiaques et décès chez des patients pédiatriques au cours de la période postopératoire.

Le sévoflurane s'est révélé sûr et efficace en cas d'administration concomitante avec divers agents couramment utilisés en peropératoire, comme les dépresseurs du système nerveux central, des médicaments du système nerveux autonome, des myorelaxants, des anti-infectieux, notamment des aminosides, des hormones et des substituts synthétiques, des dérivés sanguins et des médicaments cardiovasculaires, notamment l'adrénaline.

Mises en garde

Le sévoflurane ne doit être utilisé qu'en présence d'un anesthésiste-réanimateur disposant d'un matériel complet d'anesthésie et de réanimation.

Tout l'équipement permettant de maintenir les voies aériennes libres, la ventilation artificielle, la mise sous oxygénothérapie et la réanimation cardiovasculaire doit être disponible immédiatement.

Comme les anesthésiques volatils ont des propriétés physiques différentes, seuls les évaporateurs spécialement calibrés pour le sévoflurane doivent être utilisés. L'administration d'une anesthésie générale doit être individualisée et ajustée sur la réponse du patient.

Remplacement des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO₂) déshydratés

Des réactions entraînant un dégagement de chaleur peuvent survenir avec tous les agents halogénés, y compris le sévoflurane et les absorbeurs de CO₂.

De rares cas isolés de chaleur excessive, de dégagements de fumée et/ou de combustion spontanée dans des appareils d'anesthésie ont été rapportés durant l'utilisation de sévoflurane en présence d'absorbeurs de CO2 déshydratés notamment ceux contenant de l'hydroxyde de potassium.

Une augmentation particulièrement lente ou une diminution inattendue de la concentration de sévoflurane délivrée dans la branche inspiratoire par rapport au réglage de l'évaporateur peut être en rapport avec une température excessive du canister contenant l'absorbeur de CO_2.

Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et la production de composés de dégradation peuvent apparaître lorsque l'absorbeur de CO₂ est déshydraté, notamment après une période prolongée de passage de gaz sec à travers le canister contenant l'absorbant de CO₂. Des produits de dégradation du sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde de carbone et composés A, B, C et D) ont été observés dans le circuit respiratoire d'un appareil expérimental d'anesthésie en présence d'un absorbeur de CO₂ déshydraté et de concentrations maximales de sévoflurane (8%) administrées pendant des périodes prolongées (³ 2 heures). Les concentrations de formaldéhyde observées dans le circuit respiratoire de l'appareil d'anesthésie (utilisant des absorbeurs contenant de l'hydroxyde de sodium) étaient de même magnitude que celles connues pour entraîner une légère irritation respiratoire. Les conséquences cliniques de ces produits de dégradation observés dans ce modèle expérimental extrême ne sont pas connues.

En cas de doute sur la dessiccation de l'absorbeur de CO2, il doit être remplacé avant l'administration du sévoflurane. Les indicateurs de la plupart des absorbeurs de CO₂ ne changent pas obligatoirement de couleur lorsque ces derniers sont déshydratés. C'est pourquoi l'absence de changement de couleur ne doit pas être considérée comme un signe fiable d'une hydratation suffisante. Les absorbeurs de CO₂ doivent être remplacés périodiquement, qu'il y ait ou non un changement de couleur de l'indicateur.

Une hypotension artérielle et une dépression respiratoire (d'autant plus importantes que l'anesthésie est plus profonde) peuvent être observées. Le degré d'hypotension et de dépression ventilatoire peut fournir une indication sur le niveau d'anesthésie des patients.

Pendant la phase d'entretien de l'anesthésie, l'augmentation de la concentration de sévoflurane se traduit par une baisse dose-dépendante de la pression artérielle. Une chute excessive de la pression artérielle peut être liée à la profondeur de l'anesthésie et elle peut dans ce cas être corrigée par une diminution de la concentration inhalée de sévoflurane. La posologie doit être adaptée avec une attention particulière chez les patients hypovolémiques, hypotendus ou en déséquilibre hémodynamique, par exemple par la prise concomitante de médicaments.

L'utilisation répétée d'anesthésiques halogénés, dont le sévoflurane, sur une période relativement courte, expose à un risque accru d'hépatite.

De très rares cas d'hépatite ou d'atteinte hépatique postopératoire légère, modérée ou sévère, avec ou sans ictère, ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

Une évaluation clinique est recommandée en cas d'utilisation du sévoflurane chez des patients présentant une atteinte hépatique sous-jacente ou sous traitement par des médicaments connus pour entraîner une atteinte hépatique .

Chez les patients ayant présenté une atteinte hépatique, un ictère, une fièvre inexpliquée, ou une éosinophilie après administration d'un anesthésique halogéné, il est recommandé d'éviter d'administrer du sévoflurane s'il existe des alternatives par voie intraveineuse.

Chez les sujets prédisposés, le sévoflurane peut déclencher un état d'hypermétabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande en oxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d'hyperthermie maligne (HM). Ce syndrome clinique comprend une hypercapnie, des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et/ou tension artérielle instable, ainsi qu'une élévation de l'ensemble du métabolisme qui se traduit par une élévation de la température corporelle et l'augmentation du CO2 en fin d'expiration (PetCO2).

De tels effets ont été observés, dans des rares cas, chez l'homme après une anesthésie par le sévoflurane.

Certains des signes non spécifiques peuvent également se manifester au cours d'une anesthésie légère, une hypoxie aiguë, une hypercapnie et une hypovolémie.

Dans les essais cliniques, un cas d'hyperthermie maligne a été rapporté.

De plus, des cas d'hyperthermie maligne ont été rapportés après la mise sur le marché, certains cas ont eu une issue fatale.

Le traitement consiste dans l'arrêt des agents ayant déclenché ce mécanisme (par exemple le sevoflurane), la dépose des évaporateurs, la purge du circuit, l'administration intraveineuse de dantrolène (consulter le RCP du dantrolène sodique par voie intraveineuse pour obtenir des informations complémentaires sur la prise en charge du patient), et dans l'instauration d'un traitement symptomatique. Un tel traitement nécessite des soins intensifs pour rétablir une température corporelle normale, une assistance respiratoire et circulatoire appropriée, et une prise en charge des désordres hydro-électrolytiques et acido-basiques.

Une insuffisance rénale peut survenir ultérieurement et la diurèse doit être surveillée et maintenue, si possible.

Il est déconseillé d'utiliser le sévoflurane chez les sujets susceptibles de présenter une hyperthermie maligne (antécédents d'hyperthermie maligne d'effort, myopathies telles que les dystrophies musculaires, syndrome de King, myotonie, myopathies à noyau central).

Chez des enfants en période post-opératoire, l'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares augmentations de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès. Les patients atteints d'une affection neuromusculaire latente ou manifeste, notamment une dystrophie musculaire de Duchenne semblent les plus vulnérables. Dans la plupart de ces cas, il y avait une administration concomitante de succinylcholine. Ces patients ont aussi présenté des augmentations significatives de créatine phosphokinase et, dans certains cas, des modifications urinaires compatibles avec une myoglobinurie. En dépit des similitudes avec une hyperthermie maligne, aucun de ces patients n'a présenté des signes de rigidité musculaire ou d'hypermétabolisme. Il est recommandé de traiter précocement et de manière efficace l'hyperkaliémie et les arythmies réfractaires ainsi que de rechercher par la suite une affection neuromusculaire latente.

Des cas isolés d'allongement de l'espace QT ont été rapportés, très rarement associés à des torsades de pointe (exceptionnellement d'évolution fatale). Le sévoflurane doit être administré avec prudence chez ces patients à risque.

Des cas isolés d'arythmies ventriculaires ont été rapportés chez des enfants souffrant de la maladie de Pompe.

Les anesthésiques généraux, y compris le sévoflurane, doivent être administrés avec prudence chez les patients souffrant de maladies mitochondriales.

Précautions d'emploi

Chez les sujets âgés, des concentrations inhalées moins importantes de sévoflurane sont nécessaires .

Comme avec tous les anesthésiques, le maintien de la stabilité hémodynamique est important pour éviter une ischémie myocardique chez les patients atteints de maladie coronarienne.

La qualité du réveil anesthésique doit être précisément évaluée avant d'autoriser la sortie du patient de la salle de réveil.

Bien que le réveil après l'administration de sévoflurane intervienne généralement en quelques minutes, l'impact sur les fonctions cognitives pendant les 2 ou 3 jours qui suivent l'anesthésie n'a pas été étudié.

Comme avec tous les anesthésiques, de légères modifications de l'humeur peuvent persister pendant plusieurs jours suivant l'administration .

Insuffisance rénale : compte tenu du nombre limité de patients insuffisants rénaux (créatininémie > 15 mg/l) étudiés, la sécurité d'utilisation de sévoflurane n'est pas complètement établie chez ces patients. En conséquence, le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux.

Neurochirurgie : chez les patients susceptibles de présenter une hypertension intracrânienne, le sévoflurane doit être administré avec prudence et des manœuvres destinées à réduire l'hypertension intracrânienne telle que l'hyperventilation doivent être associées.

Crises convulsives :

Des cas rares de crises convulsives ont été rapportés après l'administration de sévoflurane.

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives, survenant chez des enfants et des adolescents ainsi que chez des adultes plus âgés avec ou sans facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique est requise chez les patients présentant un risque convulsif. Chez l'enfant, la profondeur de l'anesthésie doit donc être limitée. L'utilisation de l'électroencéphalographie (EEG) permet d'optimiser la dose de sévoflurane et d'éviter la survenue de signes électriques épileptiformes chez les patients présentant un risque convulsif .

Population pédiatrique

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. La majorité de ces crises est apparue chez des adolescents et des enfants à partir de l'âge de 2 mois, dont la plupart ne présentaient aucun facteur de risque. Lors de l'utilisation de sévoflurane, une évaluation clinique est recommandée chez les patients présentant un risque convulsif .