Résumé des caractéristiques du médicament - SOLIAN

Traitement de la schizophrénie

L'amisulpride est un antipsychotique, de la classe des benzamides substitués.

Son profil pharmacodynamique se caractérise par une affinité sélective et prédominante sur les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 du système limbique. L'amisulpride n'a pas d'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques et pour d'autres neurorécepteurs de type histaminiques, cholinergiques et adrénergiques.

A fortes doses, dans les études effectuées chez l'animal, l'amisulpride bloque préférentiellement les neurones dopaminergiques du système méso-limbique comparé à ceux du système striatal. Cette affinité spécifique pourrait expliquer les effets antipsychotiques prédominants de l'amisulpride comparés à ses effets extrapyramidaux.

A faibles doses, l'amisulpride bloque préférentiellement les récepteurs présynaptiques dopaminergiques D2/D3, qui pourrait expliquer son action sur les symptômes négatifs.

Chez l'homme, l'amisulpride présente deux pics d'absorption : un premier atteint rapidement une heure après la prise et un second atteint trois ou quatre heures après l'administration.

Les taux plasmatiques correspondants sont respectivement de 39 ± 3 et 54 ± 4 ng/ml après l'administration d'une dose de 50 mg.

Le volume de distribution est de 5,8 l/kg. Le taux de fixation aux protéines est faible (16 %) et ne laisse pas envisager d'interactions médicamenteuses, au niveau de la fixation aux protéines plasmatiques. La biodisponibilité absolue est de 48 %.

L'amisulpride est faiblement métabolisé : deux métabolites inactifs ont été identifiés et représentent 4 % de la quantité totale éliminée.

Après administration répétée, l'amisulpride ne s'accumule pas et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés.

La demi-vie d'élimination est d'environ 12 heures après une administration orale.

L'amisulpride est éliminée sous forme inchangée dans les urines. 50 % de la dose administrée par voie I.V. est éliminée dans les urines, principalement au cours des premières 24 heures (90 % de l'excrétion urinaire).

La clairance rénale est de l'ordre de 330 ml/min.

Un repas riche en glucides abaisse significativement l'AUC, le Tmax et la Cmax de l'amisulpride, tandis qu'un repas riche en graisses ne modifie pas ces paramètres, l'influence de ces résultats lors du traitement par amisulpride n'est pas connue.

Insuffisance hépatique

L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux tandis que la clairance totale est réduite d'un facteur 2,5 à 3.

L'AUC de l'amisulpride est multipliée par 2 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et de presque 10 fois en cas d'insuffisance rénale modérée.

L'expérience est toutefois limitée et il n'existe pas de donnée disponible pour des doses supérieures à 50 mg.

L'amisulpride est faiblement dialysable.

Sujet âgé

Les données de pharmacocinétique disponibles chez le sujet âgé de plus de 65 ans montrent une augmentation de 10 à 30 % de Cmax, T1/2 et AUC après une prise unique de 50 mg.

Aucune donnée n'est disponible après des prises répétées.

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10000, < 1/1000 ; très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée avec les données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Leucopénie, neutropénie

Rare

Agranulocytose

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réactions allergiques.

Affections endocriniennes

Fréquent

Augmentation de la prolactinémie réversible à l'arrêt du traitement, pouvant entraîner au plan clinique : galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie, tension mammaire, dysérection.

Rare

Tumeur hypophysaire bénigne tel que prolactinome

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

Hyperglycémie , hypertriglycéridémie et hypercholestérolémie.

Rare

Hyponatrémie, Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH)

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie, anxiété, agitation, frigidité.

Peu fréquent

Confusion

Affections du système nerveux

Très fréquent

Des symptômes extrapyramidaux (tremblements, hypertonie, hypersalivation, akathisie, hypokinésie, dyskinésies) peuvent apparaître. Ces symptômes sont généralement modérés aux posologies optimales et partiellement réversibles, sans arrêt de SOLIAN, avec un traitement anti-parkinsonien anticholinergique.

La fréquence des symptômes extrapyramidaux qui sont dose-dépendants, est très faible chez les patients recevant des doses entre 50 et 300 mg/j dans le traitement des symptômes déficitaires prédominants.

Fréquent

Une dystonie aiguë (torticolis spasmodique, crises oculogyres, trismus...) peut apparaître. Elle est réversible sans arrêt du traitement sous l'effet d'un anti-parkinsonien anticholinergique.

Somnolence.

Peu fréquent

Des dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires de la langue et/ou du visage ont été rapportées, surtout après administration prolongée.

Les anti-parkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.

Des cas de crises convulsives.

Rare

Syndrome malin des neuroleptiques potentiellement fatal .

Affections oculaires

Fréquent

Vision trouble

Affections cardiaques

Fréquent

Allongement de l'intervalle QT .

Peu fréquent

Bradycardie.

Rare

Arythmies ventriculaires telles que torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque, mort subite .

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension.

Peu fréquent

Augmentation de la pression artérielle

Rare

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires, parfois fatales, ainsi que de thromboses veineuses profondes ont été rapportés avec les antipsychotiques .

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Congestion nasale, pneumonie d'inhalation (principalement en association avec les autres antipsychotiques et les médicaments dépresseurs du système nerveux central)

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Constipation, nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare

Angio-œdème, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Ostéopénie, ostéoporose

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Rétention urinaire

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence indéterminée

Syndrome de sevrage néonatal .

Investigations

Fréquent

Prise de poids.

Peu fréquent

Elévations des enzymes hépatiques, principalement des transaminases.

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

des accidents hypertensifs graves ont été signalés chez les porteurs de phéochromocytome avec des médicaments antidopaminergiques dont certains benzamides ; il est donc prudent de s'abstenir de prescrire ce produit chez les porteurs, connus ou suspectés, de phéochromocytome

enfants de moins de 15 ans, en l'absence de donnée clinique ;

allaitement ;

tumeur prolactino-dépendante connue ou suspectée par exemple adénome hypophysaire à prolactine et cancer du sein ;

En association avec :

les dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide),

le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine, la piperaquine .

Grossesse

Chez l'animal, l'amisulpride n'a pas montré de toxicité sur la reproduction. Une diminution de la fertilité liée aux effets pharmacologiques du médicament (effet dépendant de la prolactine) a été observée. Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène de l'amisulpride.

En clinique, les données disponibles au cours de la grossesse sont limitées. En conséquence, la sécurité d'emploi de l'amisulpride pendant la grossesse n'a pas été établie. L'utilisation de l'amisulpride pendant la grossesse n'est pas recommandée sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont SOLIAN) au cours du troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d'événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

A ce jour, les données concernant le surdosage aigu avec l'amisulpride sont limitées. Les signes et symptômes qui ont été rapportés résultaient généralement d'une augmentation des effets pharmacologiques du médicament, se traduisant au plan clinique par : somnolence, sédation, coma, hypotension et symptômes extrapyramidaux. Des issues fatales ont été rapportées principalement lors d'association avec d'autres antipsychotiques.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'amisulpride. En cas de surdosage aigu, l'association à d'autres médicaments doit être recherchée et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre :

Surveillance étroite des fonctions vitales.

Surveillance cardiaque sous monitorage (risque d'allongement de l'intervalle Q.T.) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient.

En cas d'apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être administré.

L'amisulpride étant faiblement dialysable, l'hémodialyse a un intérêt limité pour éliminer le produit.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, anti-arythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment des anti-arythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s'agit de la méthadone, de l'hydroxychloroquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine et la piperaquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Associations contre-indiquées

+ Dopaminergiques, hors parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

+ Citalopram, escitalopram, dompéridone, hydroxyzine, piperaquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes.

Associations déconseillées

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible interrompre l'un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, selegiline, tolcapone)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicaments tels qu'arsenieux, diphémanil, dolasetron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, prucalopride, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV, toremifene, vandétanib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser des doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Hydroxychloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anagrelide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Azithromycine, ciprofloxacine, clarithromycine, lévofloxacine, norfloxacine, roxithromycine,

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

De plus, effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B par voie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Lithium

Risque d'apparition de signes neuropsychiques évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'une intoxication au lithium. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.