Résumé des caractéristiques du médicament - AMISULPRIDE

AMISULPRIDE MYLAN PHARMA 400 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué pour le traitement des troubles schizophréniques aigus et chroniques avec :

symptômes positifs (tels que idées délirantes, hallucinations, troubles de la pensée, hostilité, comportement soupçonneux), et/ou

symptômes négatifs (syndrome déficitaire) tels qu'émoussement des affects, retrait émotionnel et social.

Ceci inclut les patients chez qui les symptômes négatifs sont prédominants.

AMISULPRIDE est un antipsychotique de la classe des dérivés substitués du benzamide.

L'amisulpride se lie de manière sélective, avec une affinité élevée, aux sous-types de récepteurs dopaminergiques humains D₂/D₃ sans montrer d'affinité pour les autres sous-types de récepteurs (D₁, D₄ et D₅).

Contrairement aux neuroleptiques classiques et atypiques, l'amisulpride n'a pas d'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques, α-adrénergiques, histaminiques H₁ et cholinergiques. En outre, l'amisulpride ne se lie pas aux sites sigma. L'amisulpride augmente les concentrations plasmatiques de prolactine, de façon réversible après l'interruption du médicament.

Chez l'animal, à doses élevées, l'amisulpride bloque les récepteurs dopaminergiques situés dans les régions limbiques, de préférence dans celles du striatum. La plus faible affinité envers les récepteurs D₂ du striatum suggère une plus faible propension à induire des effets extrapyramidaux par rapport aux neuroleptiques classiques.

A faibles doses, il bloque de préférence les récepteurs D₂/D₃ pré-synaptiques, entraînant une libération de dopamine responsable de ses effets désinhibiteurs.

Ce profil pharmacologique explique l'efficacité clinique de l'amisulpride sur les symptômes négatifs et positifs de la schizophrénie.

Absorption

Chez l'homme, l'amisulpride montre deux pics d'absorption: le premier est atteint rapidement, une heure après l'administration, et le second entre 3 et 4 heures après celle-ci. La biodisponibilité absolue est de 48 %.

Distribution

Les concentrations plasmatiques correspondantes sont de 39 ± 3 et 54 ± 4 ng/ml après une dose de 50 mg. Le volume de distribution est de 5,8 l/kg, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (16 %) et aucune interaction médicamenteuse n'est attendue.

Biotransformation

L'amisulpride est faiblement métabolisé: deux métabolites inactifs, représentant approximativement 4 % de la dose, ont été identifiés. Il n'existe aucune accumulation de l'amisulpride, et ses propriétés pharmacocinétiques restent inchangées après l'administration de doses répétées.

Elimination

La demi-vie d'élimination de l'amisulpride est d'environ 12 heures après une administration orale.

L'amisulpride est éliminé sous forme inchangée dans l'urine. Cinquante % d'une dose intraveineuse sont excrétés par l'urine, parmi lesquels 90 % sont éliminés au cours des 24 premières heures. La clairance rénale est de l'ordre de 20 l/h soit 330 ml/mn.

Un repas riche en glucides (contenant 68 % de liquides) diminue de manière significative les AUC, le T_max et la C_max de l'amisulpride, mais aucun changement n'a été observé après un repas riche en graisses. Cependant, la signification de ces observations pour l'utilisation clinique de routine n'est pas connue.

Insuffisance hépatique

Dans la mesure où le médicament est faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination est inchangée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, tandis que la clairance systémique est réduite d'un facteur de 2,5 à 3. L'AUC de l'amisulpride en cas d'insuffisance rénale légère augmente d'un facteur 2, et de près d'un facteur 10 en cas d'insuffisance rénale modérée .

L'expérience est cependant limitée, et aucune donnée n'est disponible pour des posologies supérieures à 50 mg.

L'amisulpride est très faiblement dialysable.

Sujets âgés

Les données pharmacocinétiques limitées disponibles chez les patients âgés (> 65 ans) montrent une augmentation de 10 à 30 % de la C_max, la T1/2 et l'AUC après une dose orale unique de 50 mg. Aucune donnée n'est disponible après des administrations répétées.

Biodisponibilité

Dans une étude de biodisponibilité (ouverte, de dose unique, randomisée, croisée) effectuée chez 40 sujets masculins sains (âgés de 18 à 56 ans), une bioéquivalence a été démontrée entre AMISULPRIDE CRISTERS comprimés à 200 mg et le produit de référence après l'administration d'une dose orale unique de 200 mg d'amisulpride.

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100, <1/10; peu fréquent ≥1/1000, < 1/100; rare ≥1/10000, <1/1000; très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée avec les données disponibles).

Données issues des études cliniques: les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques contrôlées. Parfois, il peut être difficile de différencier les événements indésirables des symptômes de la maladie sous-adjacente.

Affections du système nerveux

Très fréquent

Des symptômes extrapyramidaux (tremblements, hypertonie, hypersalivation, akathisie, hypokinésie, dyskinésies) peuvent apparaître. Ces symptômes sont généralement modérés aux posologies optimales et partiellement réversibles, sans arrêt d'AMISULPRIDE SG-PHARM, avec un traitement anti-parkinsonien anticholinergique.

La fréquence des symptômes extrapyramidaux qui sont dose-dépendants, est très faible chez les patients recevant des doses entre 50 et 300 mg/j dans le traitement des symptômes déficitaires prédominants.

Fréquent

Une dystonie aiguë (torticolis spasmodique, crises oculogyres, trismus...) peut apparaître. Elle est réversible sans arrêt du traitement sous l'effet d'un anti-parkinsonien anticholinergique.

Somnolence.

Peu fréquent

Des dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires de la langue et/ou du visage ont été rapportées, surtout après administration prolongée.

Les anti-parkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.

Des cas de crises convulsives.

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie, anxiété, agitation, frigidité.

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Constipation, nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Affections endocriniennes

Fréquent

Augmentation de la prolactinémie réversible à l'arrêt du traitement, pouvant entraîner au plan clinique: galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie, tension mammaire, dysérection.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

Hyperglycémie .

Affections cardiaques

Fréquent

Hypotension.

Peu fréquent

Bradycardie.

Investigations

Fréquent

Prise de poids.

Peu fréquent

Elévations des enzymes hépatiques, principalement des transaminases.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réactions allergiques.

EXPERIENCE DEPUIS LA MISE SUR LE MARCHE

Les effets indésirables suivants ont été spontanément rapportés:

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée

Syndrome malin des neuroleptiques .

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée

Allongement de l'intervalle QT, Arythmies ventriculaires telles que torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque, mort subite .

Affection vasculaire

Fréquence indéterminée

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires, parfois fatales, ainsi que de thromboses veineuses profondes ont été rapportés avec les antipsychotiques .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée

Angio-œdème, urticaire.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Des accidents hypertensifs graves ont été signalés chez les patients atteints de phéochromocytome traités par des médicaments antidopaminergiques, dont certains benzamides. Par conséquent, l'utilisation d'AMISULPRIDE GERDA est contre-indiquée en cas de diagnostic ou de suspicion de phéochromocytome.

Diagnostic ou suspicion de tumeur prolactino-dépendante (par exemple, adénome hypophysaire à prolactine et cancer du sein).

Enfants et adolescents âgés de moins de 15 ans.

Allaitement .

Insuffisance rénale sévère (CRCl < 10 ml/mn).

Association avec les médicaments suivants:

Agonistes dopaminergiques, à l'exclusion des patients traités pour la maladie de Parkinson .

Grossesse

Chez le nouveau-né exposé aux antipsychotiques (incluant AMISULPRIDE AUDEN), au cours du troisième trimestre de la grossesse, il existe un risque d'effets secondaires, tels que des symptômes extrapyramidaux et/ou un syndrome de sevrage dont la sévérité et la durée peuvent être variables après la délivrance. Des cas d'agitation, d'hypertonie ou d'hypotonie, de tremblement, somnolence, détresse respiratoire ou troubles de la nutrition ont été rapportés. En conséquence, une surveillance étroite du nouveau-né doit être considérée.

Chez l'animal, aucun effet toxique n'a été observé sur les fonctions de reproduction. Une diminution de la fertilité liée aux effets pharmacologiques du produit a été rapportée (effet médié par la prolactine). Aucun effet tératogène n'a été relevé.

Les données d'exposition chez la femme durant la grossesse sont limitées. La tolérance de l'amisulpride pendant la grossesse n'a donc pas été établie.

L'utilisation de l'AMISULPRIDE AUDEN n'est pas recommandée au cours de la grossesse ; son utilisation n'est à envisager que si le bénéfice justifie les risques potentiels encourus. Dans ces cas, les effets secondaires de l'amisulpride peuvent apparaitre chez le nouveau-né et une surveillance appropriée doit être considérée.

Chez la femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être discutée avec le médecin avant d'envisager un traitement par l'AMISULPRIDE AUDEN.

En l'absence de données sur le passage potentiel de l'amisulpride dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

A ce jour, les données concernant le surdosage aigu avec l'amisulpride sont limitées. Les signes et symptômes qui ont été rapportés résultaient généralement d'une augmentation des effets pharmacologiques du médicament, se traduisant au plan clinique par : somnolence, sédation, coma, hypotension et symptômes extrapyramidaux. Des issues fatales ont été rapportées principalement lors d'association avec d'autres antipsychotiques.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'amisulpride. En cas de surdosage aigu, l'association à d'autres médicaments doit être recherchée et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre :

surveillance étroite des fonctions vitales ;

surveillance cardiaque sous monitorage (risque d'allongement de l'intervalle Q.T.) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient ;

en cas d'apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être administré ;

l'amisulpride étant faiblement dialysable, l'hémodialyse a un intérêt limité pour éliminer le produit.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, anti-arythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment des anti-arythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s'agit de la méthadone, de l'hydroxychloroquine des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone l'hydroxyzine et la piperaquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués, avec tous les torsadogènes.

Associations contre- indiquées

+ Dopaminergiques, hors parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

+ Citalopram, escitalopram, dompéridone, hydroxyzine, piperaquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes.

Associations déconseillées

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, selegiline, tolcapone)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes : anti-arythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicaments tels qu'arsenieux, diphémanil, dolasetron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, prucalopride, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV, toremifene, vandétanib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser des doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+Oxybate de Sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Hydroxychloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anagrelide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Azithromycine, ciprofloxacine, clarithromycine, lévofloxacine, norfloxacine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

De plus, effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B par voie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Lithium

Risque d'apparition de signes neuropsychiques évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'une intoxication au lithium. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.

Syndrome malin des neuroleptiques

Comme avec les autres neuroleptiques, la survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (hyperthermie, rigidité musculaire, troubles neurovégétatifs, altération de la conscience, augmentation des CPK) est possible. En cas d'hyperthermie, en particulier avec des doses journalières élevées, tout traitement antipsychotique, dont l'amisulpride, doit être interrompu.

Allongement de l'intervalle QT

L'amisulpride prolonge de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QTc) .

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme:

bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

hypokaliémie,

allongement congénital de l'intervalle QT,

traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QTc .

Il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités au long cours par un neuroleptique.

Accident vasculaire cérébral

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque 3 fois plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Patients âgés déments

Le risque de mortalité est augmenté chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités par antipsychotiques.

Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de 10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement des antipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à 1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicaments comparativement au placebo.

A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque de mortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à 2,6 % dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec les antipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décès semblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).

Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec les antipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité.

La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patients dans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'est pas claire.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par AMISULPRIDE QUALIMED et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant .

Hyperglycémie / Syndrome métabolique

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et de survenue ou d'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités par certains antipsychotiques atypiques, dont l'amisulpride .

Les patients traités par AMISULPRIDE QUALIMED, doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandations en vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète.

Convulsion

L'amisulpride peut diminuer le seuil épileptogène. Les patients ayant des antécédents de crises convulsives doivent donc être étroitement surveillés lors du traitement par AMISULPRIDE QUALIMED.

Populations spéciales

En raison de l'élimination rénale du produit, il est recommandé de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal ou un autre traitement peut être envisagé . Il n'y a pas de donnée chez l'insuffisant rénal grave .

Comme tout antipsychotique, l'amisulpride doit être utilisé avec une précaution particulière chez les sujets âgés, en raison d'un risque potentiel de sédation et d'hypotension.

Comme tout autre antidopaminergique, l'amisulpride doit être utilisé avec précaution chez les parkinsoniens, en raison d'un risque de détérioration de la maladie. L'amisulpride ne devra être utilisé que si le traitement neuroleptique est indispensable.

Syndrome de sevrage

Des symptômes de sevrage ont été décrits après un arrêt brutal de doses élevées d'antipsychotiques. La survenue de mouvements involontaires (tels que akathisie, dystonie et dyskinésie) ont été rapportés avec l'amisulpride. Par conséquent, un arrêt progressif de l'amisulpride est conseillé.

Autres

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes, la méthadone, d'autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes .

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).