Résumé des caractéristiques du médicament - SOMATULINE

Traitement de l'acromégalie lorsque les taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d'IGF-1 ne sont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou lorsque la chirurgie et/ou la radiothérapie ne peuvent pas être envisagés.

Traitement des symptômes cliniques au cours de l'acromégalie.

Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.

Traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l'adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l'intestin moyen, le pancréas, ou d'origine inconnue après exclusion d'un site primitif au niveau de l'intestin postérieur .

Le lanréotide est un octapeptide, analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5 et une affinité faible pour les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition de l'hormone de croissance s'expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5.

Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.

En inhibant la synthèse de l'hormone thyréotrope (TSH), le lanréotide permet également de normaliser la fonction thyroïdienne chez des patients porteurs d'adénomes thyréotropes sécrétants.

L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.

Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d'action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. Le lanréotide inhibe l'augmentation du débit sanguin de l'artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotide diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.

Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action beaucoup plus longue.

Une étude randomisée contre placebo a étudié les effets du lanréotide LP 30 mg administré en complément des traitements en cours (comprenant corticoïdes IV, inhibiteurs de la pompe à protons, antispasmodiques, antiémétiques et analgésiques), tous les 10 jours chez 80 patients présentant une occlusion intestinale haute d'origine maligne due à une carcinose péritonéale confirmée. Les patients étaient traités dans un contexte de soins palliatifs, présentaient au moins 2 épisodes de vomissement par jour ou étaient porteurs d'une sonde nasogastrique et étaient considérés inopérables à la suite d'un avis chirurgical récent. Les patients présentant une occlusion intestinale susceptible d'être d'origine non-maligne étaient exclus de l'étude.

L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients répondeurs 7 jours après injection unique de lanréotide LP 30 mg versus placebo. La réponse au traitement était définie par une fréquence des épisodes de vomissements ≤ 1 par jour pendant au moins 3 jours consécutifs ou une absence de récurrence des vomissements pendant au moins 3 jours consécutifs pour les sujets chez lesquels la sonde nasogastrique avait été retirée.

Dans la population en Intention de Traiter (ITT), le taux de répondeurs basé sur les fiches de suivi des patients évaluées au jour 7 a été plus élevé dans le groupe lanréotide que dans le groupe placebo mais la différence n'était pas statistiquement significative (41,9% [18/43] versus 29,7% [11/37], odds ratio = 1,75 [IC 95%: 0,68, 4,49, p = 0,24]).

Dans la population Per Protocole (PP), le taux de répondeurs basé sur les fiches de suivi des patients était significativement plus élevé dans le groupe lanréotide que dans le groupe placebo (respectivement 57,7% [15/26] et 30,4% [7/23], [OR = 3,60, IC 95% 1,03, 12,62, p = 0,045]).

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sa distribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution à l'équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vie terminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.

Au cours des études d'élimination, moins de 5 % du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

Chez le volontaire sain, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 4,25, 8,39 et 6,79 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l'administration en 8, 12 et 7 heures (valeurs médianes). Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie terminale d'élimination de respectivement 23,3, 27,4 et 30,1 jours. Quatre semaines après l'administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml. La biodisponibilité absolue est de 73,4, 69,0 et 78,4 %.

Chez le patient acromégale, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l'administration en 6, 6 et 24 heures. Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre. Quatre semaines après l'administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml.

Les concentrations sériques de lanréotide à l'équilibre sont obtenues en moyenne après 4 injections pratiquées toutes les 4 semaines. Après administration répétée toutes les 4 semaines de SOMATULINE LP 60 mg, 90 mg et 120 mg, la Cmax à l'équilibre est respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml et la Cmin est respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml. L'index de fluctuation pic-nadir est modéré, allant de 81 à 108 %.

Après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg chez le patient acromégale, un profil pharmacocinétique de libération linéaire a été observé.

Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après trois injections sous-cutanées profondes de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg ou 120 mg administrées tous les 28 jours sont identiques à celles obtenues à l'état d'équilibre chez des patients acromégales précédemment traités tous les 14, 10 ou 7 jours respectivement par SOMATULINE L.P. 30 mg, par voie intramusculaire.

Une libération initiale rapide a été observée, avec une Cmax moyenne de 7,49 ± 7,58 ng/ml, atteinte au cours du 1er jour suivant une injection unique, lors d'une analyse pharmacocinétique portant sur une population de 290 patients souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique recevant du lanréotide LP 120 mg. Les concentrations à l'équilibre ont été atteintes après 5 injections de lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours ; elles ont été maintenues jusqu'à la dernière mesure (jusqu'à 96 semaines suivant la 1^ère injection). A l'équilibre, la Cmax moyenne était de 13,9 ± 7,44 ng/ml et la concentration sérique moyenne la plus basse était de 6,56 ± 1,99 ng/ml. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 49,8 ± 28,0 jours.

Insuffisance hépatique/rénale :

En cas d'insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et l'ASC. En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quel que soit le degré d'insuffisance hépatique.

Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Aucun effet sur la clairance du lanréotide n'a été observé au cours d'une analyse pharmacocinétique conduite sur une population de 165 patients atteints d'une insuffisance rénale légère et modérée (respectivement 106 et 59) et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique traités par le lanréotide LP. Les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique n'ont pas été étudiés. Aucun patient souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique présentant une insuffisance hépatique (selon le score de Child-Pugh) n'a été étudié

Sujets âgés :

Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Aucun effet de l'âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide n'a été observé, lors d'une analyse pharmacocinétique de population conduite chez 122 patients âgés de 65 à 85 ans souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors du traitement de l'acromégalie et des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques par le lanréotide sont listés par classe-organe selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement par lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée et douleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires), la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au site d'injection (douleur, nodule et induration).

Le profil de tolérance observé est similaire dans les toutes les indications.

* sur la base d'un ensemble d'études effectuées dans l'acromégalie

** sur la base d'un ensemble d'études effectuées dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques

SOMATULINE L.P.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène lié au lanréotide au cours de l'organogénèse.

Il existe un nombre très limité de grossesses exposées au lanréotide. En conséquence, le lanréotide ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de stricte nécessité.

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du lanréotide dans le lait maternel.

Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose en cas d'administration du lanréotide au cours de l'allaitement.

Fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison de l'inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme en thérapeutique.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Ciclosporine (voie orale) :

Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l'arrêt du traitement.

+ Insuline, glitazones, répaglinide et sulfamides hypoglycémiants :

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution des besoins en traitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l'auto-surveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.

L'administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie (ex : bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution du rythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire .

Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l'hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine) doivent être utilisés avec prudence.

Autres informations

Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotide aux protéines plasmatiques

Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et entraîner la formation de calculs. Un contrôle régulier des patients peut donc être nécessaire. Il est conseillé, lors des traitements prolongés, de pratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésicule biliaire .

Des études de pharmacologie animale et humaine ont montré que le lanréotide, comme la somatostatine et ses autres analogues, inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon. Ainsi, une hypoglycémie ou une hyperglycémie peuvent survenir chez les patients traités par lanréotide. La glycémie doit être surveillée lors de l'initiation du traitement par lanréotide et lors de toute modification de posologie. Le traitement antidiabétique sera adapté en conséquence. Chez le diabétique insulino-traité, les doses d'insuline seront a priori réduites de 25%, puis adaptées aux glycémies, qui devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l'instauration du traitement.

Chez le patient acromégale traité par lanréotide, on a pu observer une légère diminution de la fonction thyroïdienne s'accompagnant rarement d'hypothyroïdie clinique. Un examen de la fonction thyroïdienne est recommandé selon la pertinence clinique.

Chez l'acromégale et chez les patients présentant un adénome thyréotrope primitif, l'utilisation du lanréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral hypophysaire.

Chez le patient sans pathologie cardiaque sous-jacente, le lanréotide peut entraîner une diminution du rythme cardiaque, sans atteindre nécessairement le seuil de bradycardie. En cas de problèmes cardiaques préexistants, une bradycardie sinusale peut survenir. Chez les patients souffrant de bradycardie, il convient d'être prudent lors de l'initiation du traitement par lanréotide .

L'apparition d'une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d'extraits pancréatiques.