Résumé des caractéristiques du médicament - SUFENTA

Analgésique central réservé à l'anesthésie-réanimation, le sufentanil peut être utilisé dans les indications suivantes :

Chez l'adulte

en tant qu'analgésique d'appoint au cours de l'entretien d'une anesthésie générale balancée de moyenne ou longue durée en association à un hypnotique et (ou) un agent anesthésique volatil et un agent myorelaxant ;

en tant qu'agent anesthésique principal pour l'induction et l'entretien d'une anesthésie analgésique, avec 100 % d'oxygène, au cours d'interventions chirurgicales majeures telle que la chirurgie cardio-vasculaire ;

en administration péridurale, en dose unique ou répétée ou en perfusion, seul ou en association avec un anesthésique local pour l'analgésie chirurgicale, obstétricale ou post-opératoire ;

en sédation prolongée en unité de soins intensifs ou en réanimation, de patients ventilés.

Chez l'enfant

en administration intraveineuse, en tant qu'agent analgésique pour l'induction et/ou l'entretien d'une anesthésie générale balancée chez l'enfant de plus d'un mois.

en administration péridurale, pour l'analgésie post-opératoire suite à une intervention de chirurgie générale, thoracique ou orthopédique chez l'enfant de plus d'un an.

Le sufentanil est un opioïde de synthèse possédant les propriétés pharmacologiques d'un agoniste des récepteurs µ.

Le sufentanil est un analgésique morphinomimétique très puissant (7 à 10 fois plus puissant que le fentanyl chez l'homme).

Sa marge de sécurité chez le rat est plus élevée que celle du fentanyl et de la morphine.

Par voie intraveineuse, le délai d'action court, l'accumulation limitée et l'élimination rapide des sites tissulaires de stockage permettent un réveil rapide.

Comme d'autres morphinomimétiques, le sufentanil peut, selon la dose et la vitesse d'administration, provoquer une rigidité musculaire, une euphorie, un myosis, une bradycardie.

Les dosages d'histamine n'ont pas mis en évidence de libération d'histamine par le sufentanil.

Tous les effets du sufentanil sont immédiatement et complètement antagonisables par l'utilisation d'antimorphiniques spécifiques (naloxone).

L'intensité de l'analgésie est dose dépendante et doit être adaptée à l'intervention chirurgicale.

A des doses allant jusqu'à 8 mcg/kg, le sufentanil procure une analgésie profonde ; à des doses > 8 mcg/kg, le sufentanil procure une anesthésie analgésique profonde.

L'administration péridurale de 50 mcg de sufentanil procure une hypoalgésie segmentaire d'environ 3 heures dans les 15 minutes qui suivent son administration, potentialisée en durée par l'administration conjointe d'adrénaline.

Population pédiatrique

Après administration péridurale d'une dose de 0,75 µg/kg de sufentanil chez 15 enfants âgés 4 à 12 ans, le délai moyen d'apparition et la durée moyenne de l'analgésie étaient respectivement de 3,0 minutes (± 0,3 minute) et de 198 minutes (± 19 minutes).

Le sufentanil n'a été administré par voie péridurale que chez un nombre limité d'enfants âgés de 3 mois à 1 an, à une dose bolus unique de 0,25 à 0,75 µg/kg pour le contrôle de la douleur post-opératoire.

Chez l'enfant âgé de plus de 3 mois, l'administration péridurale d'une dose bolus de 0,1 µg/kg de sufentanil suivie d'une perfusion péridurale de 0,03 à 0,3 µg/kg/h de sufentanil associé à un anesthésique local de type amide apporte une analgésie post-opératoire efficace jusqu'à 72 heures après un acte de chirurgie sous-ombilicale.

Absorption/Distribution

Des études menées avec du sufentanil par voie intraveineuse à des doses allant de 250 à 1500 µg permettant des prélèvements sanguins et des dosages sur une période prolongée ont montré les résultats suivants : le sufentanil a une cinétique triphasique dont les demi-vies associées à chaque phase varient de 2,3 à 4,5 minutes et de 35 à 73 minutes pour les phases de distribution et de 656 à 938 minutes (moyenne 784 minutes) pour la phase terminale. Le volume du compartiment central Vc est de 14,2 l, le volume à l'équilibre (Vdss) est de 344 l.

La pharmacocinétique du sufentanil est linéaire dans l'intervalle de doses étudié.

Après administration par voie péridurale de sufentanil les concentrations plasmatiques sont maximales dans les 10 minutes qui suivent l'injection et sont 4 à 6 fois plus basses que celles obtenues après injection intraveineuse. L'absorption initiale rapide peut être réduite de 25 à 50% par l'administration d'adrénaline (de 50 à 75 µg).

Le sufentanil se lie à 92,5% aux protéines plasmatiques. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'enfant est inférieur à celui observé chez l'adulte et augmente avec l'âge. Le sufentanil se lie à 80,5% aux protéines plasmatiques chez le nouveau-né, à 88,5% chez le nourrisson et à 91,9% chez l'enfant.

Biotransformation/Elimination

Le sufentanil est éliminé principalement par métabolisation. Le foie et l'intestin grêle sont les principaux sites de biotransformation. Au niveau hépatique, la métabolisation se fait principalement par le cytochrome P450 3A4.

Environ 80% de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures suivant l'administration, 2% seulement sont éliminés sous forme inchangée.

La demi-vie terminale moyenne d'élimination du sufentanil est de 784 minutes (intervalle : 656-938 minutes). La clairance plasmatique est de 917 mL/min.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Le volume de distribution est légèrement augmenté et la clairance totale légèrement diminuée chez les patients cirrhotiques comparativement au groupe contrôle. Ceci se traduit par une augmentation significative de la demi-vie d'environ 30%, ce qui nécessite une prolongation de la période de surveillance post-opératoire .

Insuffisance rénale

Le volume de distribution à l'état d'équilibre, la clairance totale et la demi-vie terminale d'élimination chez les patients dialysés devant subir une greffe rénale ne diffèrent pas par rapport aux sujets sains. Dans cette population, la fraction libre de sufentanil ne diffère pas de celle des sujets sains.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques chez l'enfant sont limitées.

Voie intraveineuse

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'enfant est inférieur à celui observé chez l'adulte et augmente avec l'âge. Le sufentanil se lie à 80,5% aux protéines plasmatiques chez le nouveau-né, à 88,5% chez le nourrisson, à 91,9% chez l'enfant et à 92,5% chez l'adulte.

Après administration intraveineuse d'une dose bolus de 10 à 15 µg/kg de sufentanil chez l'enfant subissant une chirurgie cardiaque, la pharmacocinétique du sufentanil peut être décrite par une courbe tri-exponentielle, comme chez l'adulte (tableau A). La clairance rapportée au poids corporel est plus importante chez le nourrisson et l'enfant que chez l'adolescent, pour qui les valeurs de clairance sont comparables à celles observées chez l'adulte. Chez le nouveau-né la clairance est significativement réduite et présente une large variabilité (entre 1,2 et 8,8 ml/min/kg et une valeur isolée de 21,4 ml/min/kg). Le nouveau-né présente un volume de distribution à l'état d'équilibre plus important et une demi-vie d'élimination prolongée. Les différences des paramètres pharmacodynamiques dues aux différences des paramètres pharmacocinétiques peuvent être plus importantes si l'on prend en compte la fraction libre.

Tableau A : Paramètres pharmacocinétiques moyens du sufentanil chez l'enfant après administration intraveineuse d'un bolus unique de 10 à 15 µg/kg de sufentanil (N=28).

Cl = clairance, rapportée au poids corporel ;

N = nombre de patients inclus dans l'analyse ;

σ = écart type ;

T_1/2β = demi-vie d'élimination ;

V_dss = volume de distribution à l'état d'équilibre.

Les tranches d'âge sont celles des enfants inclus dans l'étude.

Voie péridurale

Après administration par voie péridurale d'une dose de 0,75 µg/kg de sufentanil chez 15 enfants âgés de 4 à 12 ans, les concentrations plasmatiques de sufentanil à 30, 60, 120 et 240 minutes après l'injection étaient comprises entre 0,08 ± 0,01 et 0,10 ± 0,01 ng/ml.

Chez 6 enfants âgés de 5 à 12 ans, ayant reçu une dose bolus de 0,6 µg/kg de sufentanil suivie d'une perfusion continue par voie péridurale de 48 h contenant des doses de 0,08 µg/kg/h de sufentanil et de 0,2 mg/kg/h de bupivacaïne, les concentrations maximales ont été atteintes environ 20 min après l'injection bolus et étaient comprises entre des valeurs inférieures à la limite de quantification (< 0,02 ng/ml) et 0,074 ng/ml.

La tolérance de SUFENTA a été évaluée chez 650 patients traités par du sufentanil, au cours de 6 essais cliniques. Parmi ces patients, 78 ont participé à deux études au cours desquelles le sufentanil était administré par voie intraveineuse pour l'induction et le maintien de l'anesthésie chez les patients subissant une chirurgie majeure (pontage coronarien ou opération à cœur ouvert). Les 572 autres patients ont participé à 4 études au cours desquelles le sufentanil était administré par voie péridurale comme analgésique post-opératoire ou comme analgésique adjuvant à la bupivacaïne par voie péridurale au cours du travail et de l'accouchement. Ces patients ont reçu au moins une dose de sufentanil et sont inclus dans l'analyse des données de tolérance. Sur la base des données de tolérance poolées issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5%) ont été : sédation (19,5 %), prurit (15,2 %), nausées (9,8 %) et vomissements (5,7 %).

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après décrivant les effets indésirables rapportés avec SUFENTA soit au cours des études cliniques soit après commercialisation.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) et inconnu (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données cliniques disponibles).

Population pédiatrique

On s'attend à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l'enfant soient comparables à ceux observées chez l'adulte.

Traitement ou pathologie associés pouvant contre-indiquer une administration par voie péridurale, tels qu'hémorragie sévère ou choc, septicémie, infection au site d'injection, perturbation de l'hémostase (par exemple thrombocytopénie, coagulopathie), traitement anticoagulant.

Association aux agonistes-antagonistes morphiniques ou aux morphiniques antagonistes partiels .

L'utilisation de la voie intraveineuse durant l'accouchement ou avant le clampage du cordon ombilical en cas de césarienne est contre-indiquée en raison d'une éventuelle dépression respiratoire chez le nouveau-né. L'utilisation par voie péridurale pendant l'accouchement de doses de sufentanil allant jusqu'à 30 μg n'influence pas la condition de la mère ou le nouveau-né .

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène .

Il n'existe à l'heure actuelle pas de données cliniques suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du sufentanil lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de SUFENTA au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire.

Des études cliniques contrôlées menées pendant l'accouchement ont montré que l'association de sufentanil (à la dose totale maximale de 30 µg) et de bupivacaïne par voie péridurale n'a pas d'effet néfaste sur la mère ou le nouveau-né . L'utilisation de la voie intraveineuse est contre-indiquée durant l'accouchement .

Le sufentanil traverse le placenta. Après administration par voie péridurale d'une dose totale ne dépassant pas 30 µg, des concentrations plasmatiques moyennes de 0,016 ng/mL ont été détectées dans la veine ombilicale.

En raison du risque de dépression respiratoire chez le nouveau-né, un antimorphinomimétique doit toujours être disponible pour le nouveau-né.

Allaitement

Le sufentanil est excrété dans le lait maternel.

En conséquence, il est conseillé d'attendre 4 h après l'administration de sufentanil avant d'allaiter pour des doses n'excédant pas 30 µg. Pour des doses supérieures l'allaitement est déconseillé.

Symptômes

Un surdosage en sufentanil se traduit par une exacerbation des signes pharmacologiques. La dépression respiratoire constitue le signe clinique principal et varie, selon la sensibilité individuelle, de la bradypnée à l'apnée.

Traitement

En cas d'hypoventilation ou d'apnée, assurer une oxygénation et une ventilation assistée ou contrôlée adéquate.

Un antimorphinique (naloxone) doit être utilisé pour contrôler la dépression respiratoire. Par ailleurs, un traitement symptomatique sera mis en œuvre, si nécessaire. La dépression respiratoire pouvant durer plus longtemps que l'effet de l'antimorphinique, il peut être nécessaire de renouveler l'administration de ce dernier.

En cas de dépression respiratoire associée à une rigidité musculaire, l'administration par voie intraveineuse d'un curare dépolarisant peut s'avérer nécessaire pour faciliter la mise en place de la ventilation assistée ou contrôlée.

Le patient doit être placé sous stricte observation médicale ; contrôler la température corporelle et la prise de fluides. Si l'hypotension est sévère ou si elle persiste, le risque d'hypovolémie doit être pris en compte et contrôlé par administration parentérale de liquides de remplissage.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitryptiline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène, et du thalidomide.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés

L'utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées .

Associations contre-indiquées

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine, buprénorphine,) :

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels : naltrexone, nalméfène

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Associations déconseillées

+ Consommation d'alcool.

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

La consommation concomitante d'alcool avec le sufentanil chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite des véhicules et l'utilisation de machines.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques de sufentanil par diminution de son métabolisme hépatique par l'idélalisib.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (clarithromycine, érythromycine, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, nelfinavir)

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitryptiline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Les médicaments tels que les barbituriques, les benzodiazépines, les neuroleptiques, les anesthésiques généraux et autres médicaments sédatifs peuvent majorer la dépression respiratoire due aux opioïdes. Chez les patients ayant reçu des médicaments sédatifs, il peut être nécessaire de réduire la dose de sufentanil par rapport à la dose usuelle.

L'utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec le sufentanil chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort.

En cas d'utilisation de médicaments sédatifs après administration de sufentanil, la dose de ces médicaments doit être réduite. Ceci est particulièrement important après une intervention chirurgicale, car une anesthésie profonde est accompagnée d'une dépression respiratoire marquée, pouvant persister ou se répéter en période post-opératoire. L'administration d'un médicament sédatif, tel qu'une benzodiazépine, durant cette période peut considérablement augmenter le risque de dépression respiratoire.

Concernant l'interaction avec l'alcool, se référer au paragraphe “Associations déconseillées” ci-dessus.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine, phénopéridine, rémifentanil, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrometorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Médicaments sérotoninergiques

La co-administration du sufentanil avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Chez les patients traités par IMAO, il est recommandé d'arrêter le traitement deux semaines avant toute anesthésie ou intervention chirurgicale.

Mises en garde spéciales

Lors de l'utilisation du sufentanil en sédation prolongée, il est nécessaire :

de disposer du matériel d'assistance respiratoire et de réanimation cardio-circulatoire ;

que le patient soit sous ventilation contrôlée ;

que l'administration de sufentanil soit stoppée avant l'extubation du patient. A titre d'exemple, dans les études effectuées, le délai d'extubation ou de reprise de la ventilation spontanée après arrêt de la perfusion était de 3 à 8 heures pour la plupart des patients, pour des durées d'administration de 12 à 18 heures, et des posologies de 1 à 2 mcg/kg/heure.

L'administration de ce médicament est déconseillée avec les boissons alcoolisées, avec les médicaments contenant de l'alcool ainsi qu'avec le crizotinib, l'idélalisib ou l'oxybate de sodium .

Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par millilitre. A prendre en compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d'emploi

Comme pour les autres morphinomimétiques puissants :

La dépression respiratoire est proportionnelle à la dose et peut être contrôlée par l'administration d'antimorphiniques (naloxone). La durée de la dépression respiratoire pouvant être supérieure à la durée d'action de l'antimorphinique, l'administration de doses supplémentaires de ce dernier peut s'avérer nécessaire. L'analgésie profonde s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée qui peut persister (ou réapparaître) en période post-opératoire. Les patients doivent être placés sous surveillance respiratoire. De plus, du matériel de réanimation et des antimorphiniques doivent être immédiatement disponibles.

Une hyperventilation fréquente en cours d'anesthésie peut modifier les réponses du patient au CO₂, entraînant une modification de la ventilation post-opératoire.

Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenir dans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d'anticholinergique ou lorsque le sufentanil est associé à des myorelaxants non vagolytiques. La bradycardie peut être prévenue ou traitée par l'administration d'un anticholinergique (atropine).

Une rigidité musculaire, en particulier rigidité thoracique, peut apparaître. Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesures suivantes : administration lente (précaution généralement suffisante lorsque le sufentanil est utilisé à faibles doses), prémédication par les benzodiazépines ou l'utilisation de curares.

Des mouvements (myo)cloniques non épileptiques peuvent être observés.

Une élévation transitoire de 55 à 100 % de la pression intra-crânienne lors de l'administration de sufentanil par voie IV chez des traumatisés crâniens, a été observée.

Les opioïdes peuvent induire une hypotension, particulièrement chez les patients présentant une hypovolémie. Des mesures appropriées permettant de maintenir une pression artérielle stable doivent être prises. En cas d'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, la dose d'induction devra être adaptée et administrée lentement afin d'éviter une dépression cardio-vasculaire souvent majorée par l'administration concomitante d'autres drogues anesthésiques.

Lors d'utilisation obstétricale par voie IV, le sufentanil sera administré après le clampage du cordon ombilical pour prévenir un éventuel effet dépresseur respiratoire chez le nouveau-né.

L'administration de sufentanil en bolus IV rapide doit être évitée chez les patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale : chez ces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle moyenne a parfois été associée à une réduction de courte durée de la pression de perfusion cérébrale.

Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant des antécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plus élevées.

Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients âgés, affaiblis ou de classe ASA III/IV.

Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients présentant : une hypothyroïdie non contrôlée ; une maladie pulmonaire ; une capacité respiratoire diminuée ; une insuffisance hépatique ou rénale et chez les patients alcooliques. Chez ces patients, la surveillance post-opératoire doit être prolongée.

L'administration péridurale du sufentanil pour l'analgésie post-opératoire doit être faite en salle de réveil ou de soins intensifs et les effets secondaires respiratoires (dépression respiratoire, altération de la fonction respiratoire, détresse fœtale) doivent être soigneusement surveillés, pendant au moins 1 heure suivant son administration. Le risque de dépression respiratoire est majoré lors de l'administration péridurale de doses répétées et relativement rapprochées de sufentanil.

Population pédiatrique

En raison de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques chez le nouveau-né, il existe un risque de surdosage ou de sous-dosage en sufentanil lors d'une administration par voie intraveineuse au cours de la période néonatale .

La sécurité et l'efficacité du sufentanil administré par voie péridurale chez l'enfant de moins d'un an n'ont pas encore été établies .