Résumé des caractéristiques du médicament - SUFENTANIL

Analgésique central réservé à l'anesthésie-réanimation, le sufentanil peut être utilisé dans les indications suivantes:

en tant qu'analgésique d'appoint au cours de l'entretien d'une anesthésie générale balancée de moyenne ou longue durée en association à un hypnotique et (ou) un agent anesthésique volatil et un agent myorelaxant;

en tant qu'agent anesthésique principal pour l'induction et l'entretien d'une anesthésie analgésique, avec 100% d'oxygène, au cours d'interventions chirurgicales majeures telle que la chirurgie cardio-vasculaire;

en administration péridurale, en dose unique ou répétée ou en perfusion, seul ou en association avec un anesthésique local pour l'analgésie chirurgicale, obstétricale ou post-opératoire.

en sédation prolongée en unité de soins intensifs ou en réanimation, de patients ventilés.

Le sufentanil est un opioïde de synthèse possédant les propriétés pharmacologiques d'un agoniste des récepteurs µ.

Le sufentanil est un analgésique morphinomimétique très puissant (7 à 10 fois plus puissant que le fentanyl chez l'homme).

Sa marge de sécurité chez le rat est plus élevée que celle du fentanyl et de la morphine.

Par voie intraveineuse, le délai d'action court, l'accumulation limitée et l'élimination rapide des sites tissulaires de stockage permettent un réveil rapide.

Comme d'autres morphinomimétiques, le sufentanil peut, selon la dose et la vitesse d'administration, provoquer une rigidité musculaire, une euphorie, un myosis, une bradycardie.

Les dosages d'histamine n'ont pas mis en évidence de libération d'histamine par le sufentanil.

Tous les effets du sufentanil sont immédiatement et complètement antagonisables par l'utilisation d'antimorphiniques spécifiques (naloxone).

L'intensité de l'analgésie est dose-dépendante et doit être adaptée à l'intervention chirurgicale.

A des doses allant jusqu'à 8 mcg/kg, le sufentanil procure une analgésie profonde; à des doses > 8 mcg/kg, le sufentanil procure une anesthésie analgésique profonde.

L'administration péridurale de 50 mcg de sufentanil procure une hypoalgésie segmentaire d'environ 3 heures dans les 15 minutes qui suivent son administration, potentialisée en durée par l'administration conjointe d'adrénaline.

Absorption/Distribution

Des études menées avec du sufentanil par voie intraveineuse à des doses allant de 250 à 1500 µg permettant des prélèvements sanguins et des dosages sur une période prolongée ont montré les résultats suivants : le sufentanil a une cinétique triphasique dont les demi-vies associées à chaque phase varient de 2,3 à 4,5 minutes et de 35 à 73 minutes pour les phases de distribution et de 656 à 938 minutes (moyenne 784 minutes) pour la phase terminale. Le volume du compartiment central Vc est de 14,2 l, le volume à l'équilibre (Vdss) est de 344 l.

La pharmacocinétique du sufentanil est linéaire dans l'intervalle de doses étudié.

Après administration par voie péridurale de sufentanil les concentrations plasmatiques sont maximales dans les 10 minutes qui suivent l'injection et sont 4 à 6 fois plus basses que celles obtenues après injection intraveineuse. L'absorption initiale rapide peut être réduite de 25 à 50% par l'administration d'adrénaline (de 50 à 75 µg).

Le sufentanil se lie à 92,5 % aux protéines plasmatiques. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'enfant est inférieur à celui observé chez l'adulte et augmente avec l'âge. Le sufentanil se lie à 80,5 % aux protéines plasmatiques chez le nouveau-né, à 88,5 % chez le nourrisson et à 91,9 % chez l'enfant.

Métabolisme/Elimination

Le sufentanil est éliminé principalement par métabolisation. Le foie et l'intestin grêle sont les principaux sites de biotransformation. Au niveau hépatique, la métabolisation se fait principalement par le cytochrome P450 3A4.

Environ 80 % de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures suivant l'administration, 2 % seulement sont éliminés sous forme inchangée.

La demi-vie terminale moyenne d'élimination du sufentanil est de 784 minutes (intervalle : 656-938 minutes). La clairance plasmatique est de 917 mL/min.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Le volume de distribution est légèrement augmenté et la clairance totale légèrement diminuée chez les patients cirrhotiques comparativement au groupe contrôle. Ceci se traduit par une augmentation significative de la demi-vie d'environ 30%, ce qui nécessite une prolongation de la période de surveillance post-opératoire .

Insuffisance rénale

Le volume de distribution à l'état d'équilibre, la clairance totale et la demi-vie terminale d'élimination chez les patients dialysés devant subir une greffe rénale ne diffèrent pas par rapport aux sujets sains. Dans cette population, la fraction libre de sufentanil ne diffère pas de celle des sujets sains.

La tolérance du sufentanil a été évaluée chez 650 patients traités par du sufentanil, au cours de 6 essais cliniques. Parmi ces patients, 78 ont participé à deux études au cours desquelles le sufentanil était administré par voie intraveineuse pour l'induction et le maintien de l'anesthésie chez les patients subissant une chirurgie majeure (pontage coronarien ou opération à cœur ouvert). Les 572 autres patients ont participé à 4 études au cours desquelles le sufentanil était administré par voie péridurale comme analgésique post-opératoire ou comme analgésique adjuvant à la bupivacaïne par voie péridurale au cours du travail et de l'accouchement. Ces patients ont reçu au moins une dose de sufentanil et sont inclus dans l'analyse des données de tolérance. Sur la base des données de tolérance cumulées issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %) ont été : sédation (19,5 %), prurit (15,2 %), nausées (9,8 %) et vomissements (5,7 %).

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après décrivant les effets indésirables rapportés avec le sufentanil soit au cours des études cliniques soit après commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et inconnu (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données cliniques disponibles).

L'utilisation de la voie intraveineuse durant l'accouchement ou avant le clampage du cordon ombilical en cas de césarienne est contre-indiquée en raison d'une éventuelle dépression respiratoire chez le nouveau-né. L'utilisation par voie péridurale pendant l'accouchement de doses de sufentanil allant jusqu'à 30 μg n'influence pas l'état de la mère ou du nouveau-né .

Comme avec d'autres opioïdes administrés par voie péridurale, le sufentanil ne doit pas être administré en cas de : hémorragie sévère ou choc ; septicémie ; infection au site d'injection ; perturbation de l'hémostase comme par exemple thrombocytopénie, ou coagulopathie) ; traitement anticoagulant ou autre traitement médicamenteux concomitant ou situation médicale qui pourrait contre-indiquer une administration péridurale.

Associations aux IMAO, avec le respect d'un délai suffisant après l'arrêt d'un traitement par l'IMAO pour permettre l'élimination du produit .

Agonistes-antagonistes morphiniques: nalbuphine, buprénorphine, pentazocine .

Grossesse

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du sufentanil lorsqu'il est administré pendant la grossesse néanmoins les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Comme avec d'autres médicaments, les risques doivent être pesés face aux bénéfices potentiels pour le patient.

Des études cliniques contrôlées menées pendant l'accouchement ont montré que l'association de sufentanil (à la dose totale maximale de 30 µg) et de bupivacaïne par voie péridurale n'a pas d'effet néfaste sur la mère ou le nouveau-né. L'utilisation de la voie intraveineuse est contre-indiquée durant l'accouchement.

Le sufentanil traverse le placenta. Après administration par voie péridurale d'une dose totale ne dépassant pas 30 µg, des concentrations plasmatiques moyennes de 0,016 ng/mL ont été détectées dans la veine ombilicale.

Un antimorphinomimétique doit toujours être disponible pour le nouveau-né.

Allaitement

Le sufentanil est excrété dans le lait maternel. Des précautions particulières doivent être prises lorsque le sufentanil doit être administré à une femme qui allaite.

En conséquence l'allaitement doit être suspendu pendant les 24 heures suivant l'administration de sufentanil.

Symptômes

Un surdosage en sufentanil se traduit par une exacerbation des signes pharmacologiques.

La dépression respiratoire constitue le signe clinique principal et varie, selon la sensibilité individuelle, de la bradypnée à l'apnée.

Traitement

En cas d'hypoventilation ou d'apnée, assurer une oxygénation et une ventilation assistée ou contrôlée adéquate.

Un antimorphinique (naloxone) doit être utilisé pour contrôler la dépression respiratoire. Par ailleurs, un traitement symptomatique sera mis en œuvre, si nécessaire. La dépression respiratoire pouvant durer plus longtemps que l'effet de l'antimorphinique, il peut être nécessaire de renouveler l'administration de ce dernier.

En cas de dépression respiratoire associée à une rigidité musculaire, l'administration par voie intraveineuse d'un curare dépolarisant peut s'avérer nécessaire pour faciliter la mise en place de la ventilation assistée ou contrôlée.

Le patient doit être placé sous stricte observation médicale; contrôler la température corporelle et la prise de fluides. Si l'hypotension est sévère ou si elle persiste, le risque d'hypovolémie doit être pris en compte et contrôlé par administration parentérale de liquides de remplissage.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitryptiline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène, et du thalidomide.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés

L'utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées .

Associations contre-indiquées

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (nalbuphine, buprénorphine,) :

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels : naltrexone, nalméfène

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Associations déconseillées

+ Consommation d'alcool.

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

La consommation concomitante d'alcool avec le sufentanil chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite des véhicules et l'utilisation de machines.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques de sufentanil par diminution de son métabolisme hépatique par l'idélalisib.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (clarithromycine, érythromycine, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, nelfinavir)

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitryptiline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Les médicaments tels que les barbituriques, les benzodiazépines, les neuroleptiques, les anesthésiques généraux et autres médicaments sédatifs peuvent majorer la dépression respiratoire due aux opioïdes. Chez les patients ayant reçu des médicaments sédatifs, il peut être nécessaire de réduire la dose de sufentanil par rapport à la dose usuelle.

L'utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec le sufentanil chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort.

En cas d'utilisation de médicaments sédatifs après administration de sufentanil, la dose de ces médicaments doit être réduite. Ceci est particulièrement important après une intervention chirurgicale, car une anesthésie profonde est accompagnée d'une dépression respiratoire marquée, pouvant persister ou se répéter en période post-opératoire. L'administration d'un médicament sédatif, tel qu'une benzodiazépine, durant cette période peut considérablement augmenter le risque de dépression respiratoire.

Concernant l'interaction avec l'alcool, se référer au paragraphe “Associations déconseillées” ci-dessus.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine, phénopéridine, rémifentanil, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrometorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Médicaments sérotoninergiques

La co-administration du sufentanil avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Chez les patients traités par IMAO, il est recommandé d'arrêter le traitement deux semaines avant toute anesthésie ou intervention chirurgicale.

Mises en garde spéciales

Lors de l'utilisation du sufentanil en sédation prolongée, il est nécessaire :

de disposer du matériel d'assistance respiratoire et de réanimation cardio-circulatoire ;

que le patient soit sous ventilation contrôlée ;

que l'administration de sufentanil soit stoppée avant l'extubation du patient. A titre d'exemple, dans les études effectuées, le délai d'extubation ou de reprise de la ventilation spontanée après arrêt de la perfusion était de 3 à 8 heures pour la plupart des patients, pour des durées d'administration de 12 à 18 heures, et des posologies de 1 à 2 mcg/kg/heure.

L'administration de ce médicament est déconseillée avec les boissons alcoolisées, avec les médicaments contenant de l'alcool ainsi qu'avec l'oxybate de sodium, le crizotinib et l'idélalisib .

Ce médicament contient du sodium. Une ampoule de 2 mL contient 7 mg de sodium soit un taux de sodium inférieur à 1 mmol par ampoule, c'est-à-dire « sans sodium ». Une ampoule de 10 mL contient 35 mg (1,5 mmol) de sodium par ampoule. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d'emploi

Comme pour les autres morphinomimétiques puissants :

La dépression respiratoire est proportionnelle à la dose et peut être contrôlée par l'administration d'antimorphiniques (naloxone). La durée de la dépression respiratoire pouvant être supérieure à la durée d'action de l'antimorphinique, l'administration de doses supplémentaires de ce dernier peut s'avérer nécessaire. L'analgésie profonde s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée qui peut persister (ou réapparaître) en période post-opératoire. Les patients doivent être placés sous surveillance respiratoire. De plus, du matériel de réanimation et des antimorphiniques doivent êtres immédiatement disponibles.

Une hyperventilation fréquente en cours d'anesthésie peut modifier les réponses du patient au CO₂, entraînant une modification de la ventilation post-opératoire.

Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenir dans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d'anticholinergique ou lorsque le sufentanil est associé à des myorelaxants non vagolytiques. La bradycardie peut être prévenue ou traitée par l'administration d'un anticholinergique (atropine).

Une rigidité musculaire, en particulier rigidité thoracique, peut apparaître. Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesures suivantes : administration lente (précaution généralement suffisante lorsque le sufentanil est utilisé à faibles doses), prémédication par les benzodiazépines ou l'utilisation de curares.

Des mouvements (myo)cloniques non épileptiques peuvent être observés.

Une élévation transitoire de 55 à 100 % de la pression intra-crânienne lors de l'administration de sufentanil par voie IV chez des traumatisés crâniens, a été observée.

Les opioïdes peuvent induire une hypotension, particulièrement chez les patients présentant une hypovolémie. Des mesures appropriées permettant de maintenir une pression artérielle stable doivent être prises. En cas d'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, la dose d'induction devra être adaptée et administrée lentement afin d'éviter une dépression cardio-vasculaire souvent majorée par l'administration concomitante d'autres drogues anesthésiques.

Lors d'utilisation obstétricale par voie IV, le sufentanil sera administré après le clampage du cordon ombilical pour prévenir un éventuel effet dépresseur respiratoire chez le nouveau-né.

L'administration de sufentanil en bolus IV rapide doit être évitée chez les patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale : chez ces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle moyenne a parfois été associée à une réduction de courte durée de la pression de perfusion cérébrale.

Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant des antécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plus élevées.

Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients âgés, affaiblis ou de classe ASA III/IV.

Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients présentant : une hypothyroïdie non contrôlée ; une maladie pulmonaire ; une capacité respiratoire diminuée ; une insuffisance hépatique ou rénale et chez les patients alcooliques. Chez ces patients, la surveillance post-opératoire doit être prolongée.

L'administration péridurale du sufentanil pour l'analgésie post-opératoire doit être faite en salle de réveil ou de soins intensifs et les effets secondaires respiratoires (dépression respiratoire, altération de la fonction respiratoire, détresse fœtale) doivent être soigneusement surveillés, pendant au moins 1 heure suivant son administration. Le risque de dépression respiratoire est majoré lors de l'administration péridurale de doses répétées et relativement rapprochées de sufentanil.

Population pédiatrique

En raison de la grande variabilité des paramètres pharmacocinétiques chez le nouveau-né, il existe un risque de surdosage ou de sous-dosage en sufentanil lors d'une administration par voie intraveineuse au cours de la période néonatale .

La sécurité et l'efficacité du sufentanil administré par voie péridurale chez l'enfant de moins d'un an n'ont pas encore été établies .