Résumé des caractéristiques du médicament - TAPTIQOM

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertonie oculaire ne répondant pas suffisamment à une monothérapie oculaire par bêta-bloquants ou analogues de prostaglandines et chez lesquels :

une association thérapeutique est nécessaire,

l'utilisation d'un collyre sans conservateur apporterait un bénéfice.

TAPTIQOM est une association fixe de deux substances actives, le tafluprost et le timolol. Ces deux substances actives diminuent la pression intraoculaire (PIO) par des mécanismes d'action complémentaires et l'effet combiné entraîne une réduction supplémentaire de la PIO par rapport à celle obtenue avec chaque composant administré seul.

Le tafluprost est un analogue fluoré de la prostaglandine F2α. L'acide de tafluprost, le métabolite biologiquement actif du tafluprost, est un agoniste très puissant et sélectif des récepteurs prostanoïdes FP humains.

Des études pharmacodynamiques chez le singe indiquent que le tafluprost diminue la pression intraoculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale.

Le maléate de timolol est un bêta-bloquant non sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intraoculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études par tonographie indiquent que l'action principale peut être liée à la diminution de la formation d'humeur aqueuse. Cependant, une légère augmentation de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée dans certaines études.

Absorption

Les concentrations plasmatiques d'acide de tafluprost et de timolol après administration oculaire de doses uniques et répétées pendant 8 jours de TAPTIQOM (une fois par jour), de tafluprost à 0,0015 % (une fois par jour) et de timolol à 0,5 % (deux fois par jour) ont été étudiées chez des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales d'acide de tafluprost ont été atteintes 10 minutes après administration et ont diminué en-dessous de la limite inférieure de détection (10 pg/ml) dans les 30 minutes suivant l'administration de TAPTIQOM. L'accumulation d'acide de tafluprost était négligeable et l'ASC_0-last moyenne (monothérapie : 4,45 ± 2,57 pgh/ml ; TAPTIQOM : 3,60 ± 3,70 pgh/ml) et la C_max moyenne de l'acide de tafluprost (monothérapie : 23,9 ± 11,8 pg/ml ; TAPTIQOM : 18,7 ± 11,9 pg/ml) étaient légèrement inférieures avec TAPTIQOM par rapport au tafluprost en monothérapie au jour 8. Le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de timolol (T_max) était de 15 et 37,5 minutes après l'administration de TAPTIQOM aux jours 1 et 8, respectivement. Au jour 8, l'ASC_0-last moyenne (monothérapie : 5 750 ± 2 440 pgh/ml ; TAPTIQOM : 4 560 ± 2 980 pgh/ml) et la C_max moyenne du timolol (monothérapie : 1 100 ± 550 pg/ml ; TAPTIQOM : 840 ± 520 pg/ml) étaient toutes les deux légèrement inférieures avec TAPTIQOM par rapport au timolol en monothérapie. L'exposition plasmatique au timolol plus faible avec TAPTIQOM semble être due à l'administration une fois par jour de TAPTIQOM par rapport à l'administration deux fois par jour du timolol en monothérapie.

Le tafluprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Chez le lapin, la pénétration cornéenne du tafluprost contenu dans TAPTIQOM était comparable à celle du tafluprost seul après une instillation unique, tandis que la pénétration du timolol contenu dans TAPTIQOM été légèrement plus faible par rapport au timolol seul. L'ASC_4h de l'acide de tafluprost était de 7,5 ngh/ml après l'administration de TAPTIQOM et de 7,7 ngh/ml après l'administration de tafluprost en monocomposant. L'ASC_4h du timolol était respectivement de 585 ngh/ml et 737 ngh/ml après l'administration de TAPTIQOM et de timolol seul. Le T_max de l'acide de tafluprost était de 60 minutes avec TAPTIQOM et le tafluprost seul, tandis que le T_max du timolol était de 60 minutes avec TAPTIQOM et de 30 minutes avec le timolol seul.

Distribution

Tafluprost

Chez le singe, il n'a pas été observé de distribution spécifique du tafluprost radiomarqué dans l'iris, le corps ciliaire ou la choroïde, y compris dans l'épithélium pigmentaire rétinien, ce qui semble indiquer une affinité faible pour la mélanine. Dans une étude d'autoradiographie du corps entier chez le rat, la concentration la plus élevée de radioactivité a été observée dans la cornée, suivie des paupières, de la sclérotique et de l'iris. En dehors de l'œil, la radioactivité était distribuée dans l'appareil lacrymal, le palais, l'œsophage et le tractus gastro-intestinal, le rein, le foie, la vésicule biliaire et la vessie. In vitro, la liaison de l'acide de tafluprost à l'albumine sérique humaine était de 99 % à la concentration de 500 ng/ml d'acide de tafluprost.

Timolol

Après une instillation unique de ³H-timolol radiomarqué (solution à 0,5 % : 20 ml/œil) dans les deux yeux chez le lapin, la concentration maximale de radioactivité liée au timolol dans l'humeur aqueuse était atteinte 30 minutes après l'administration. Le timolol est éliminé beaucoup plus rapidement de l'humeur aqueuse que des tissus pigmentés, l'iris et le corps ciliaire.

Biotransformation

Tafluprost

Chez l'homme, la principale voie métabolique du tafluprost, étudiée in vitro, est l'hydrolyse en acide de tafluprost, le métabolite pharmacologiquement actif, qui est ensuite métabolisé par glucuronidation ou bêta-oxydation. Les produits de la bêta-oxydation, les acides 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor de tafluprost, qui sont pharmacologiquement inactifs, peuvent être glucuroconjugués ou hydroxylés. Le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'est pas impliqué dans le métabolisme de l'acide de tafluprost. Selon l'étude réalisée sur du tissu cornéen de lapin avec des enzymes purifiées, la principale estérase responsable de l'hydrolyse de l'ester en acide de tafluprost est une carboxylestérase. La butylcholinestérase, mais pas l'acétylcholinestérase, peut également contribuer à l'hydrolyse.

Timolol

Le timolol est métabolisé dans le foie, essentiellement par l'isoenzyme CYP2D6, en métabolites inactifs qui sont éliminés principalement par voie rénale.

Élimination

Tafluprost

Après administration une fois par jour pendant 21 jours de ³H-tafluprost (collyre en solution à 0,005 % ; 5 µl/œil) dans les deux yeux chez le rat, environ 87 % de la dose radioactive totale ont été retrouvés dans les excreta. Environ 27 à 38 % de la dose totale ont été éliminés dans les urines et environ 44 à 58 % dans les fèces.

Timolol

Chez l'homme, la demi-vie d'élimination plasmatique apparente est d'environ 4 heures. Après administration orale, le timolol est fortement métabolisé dans le foie et les métabolites sont éliminés dans les urines, 20 % de la dose étant éliminés sous forme de timolol inchangé.

Dans les études cliniques, plus de 484 patients ont été traités par TAPTIQOM. L'événement indésirable lié au traitement le plus fréquent a été une hyperhémie oculaire/conjonctivale. Elle a été rapportée chez environ 7 % des patients participant aux études cliniques en Europe, elle était légère dans la majorité des cas et a entraîné l'arrêt du traitement chez 1,2 % des patients.

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques de TAPTIQOM étaient limités à ceux observés antérieurement avec chacune des substances actives seule, le tafluprost ou le timolol. Il n'a pas été observé de nouveaux effets indésirables spécifiques à TAPTIQOM dans les études cliniques. Les effets indésirables rapportés étaient en majorité des effets oculaires, de sévérité légère ou modérée et aucun n'était grave.

Comme d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, le tafluprost et le timolol passent dans la circulation générale. Cela peut provoquer des effets indésirables comparables à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une instillation ophtalmique est plus faible qu'après une administration par voie systémique. Les effets indésirables listés incluent les effets indésirables observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés avec TAPTIQOM pendant les études cliniques (au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence).

La fréquence des effets indésirables éventuels listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

TAPTIQOM (association de tafluprost et timolol)

Les autres effets indésirables qui ont été observés avec l'une des substances actives (tafluprost ou timolol) et qui sont susceptibles de survenir également avec TAPTIQOM sont présentés ci-dessous :

Tafluprost

Timolol

De très rares cas de calcification cornéenne ont été rapportés lors de l'utilisation concomittante de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des lésions cornéennes sévères.

Des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique incluant notamment un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.

Bradycardie sinusale, maladie sinusale incluant un bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé par un pacemaker. Insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique.

Il est peu propable qu'un surdosage de tafluprost administré par voie locale survienne ou soit associé à une toxicité.

En cas de surdosage de TAPTIQOM, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Le timolol n'est pas facilement dialysable.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Il existe un risque d'effets additifs entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée lorsqu'un collyre bêta-bloquant est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs calciques par voie orale, des bêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques et la guanéthidine.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

Une potentialisation des effets bêta-bloquants systémiques (par exemple, diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors d'un traitement associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.

Des cas de mydriase dus à l'utilisation concomitante de bêta-bloquants ophtalmiques et d'adrénaline (épinéphrine) ont été rapportés occasionnellement.