Résumé des caractéristiques du médicament - TIBOLONE

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus de 1 an.

L'expérience du traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Pour toutes les femmes, la décision de prescrire de la tibolone doit être basée sur l'évaluation complète des risques individuels de la patiente et, particulièrement chez celles de plus de 60 ans, des risques d'accident vasculaire cérébral .

Après une administration orale, la tibolone est rapidement métabolisée en trois composants qui contribuent aux effets pharmacologiques. Deux de ces métabolites (3α-OH-tibolone et 3β-OH-tibolone) ont une activité essentiellement estrogénique, tandis que le troisième métabolite (Δ 4-isomère de la tibolone) et le composé d'origine ont une activité essentiellement progestative et androgénique.

Chez les femmes ménopausées, la tibolone compense la disparition de la production d'estrogènes et soulage les symptômes de la ménopause. La tibolone prévient la perte osseuse due à la ménopause ou à une ovariectomie.

Des études in vitro suggèrent que la tibolone a un métabolisme local tissus sélectifs, et que l'isomère Δ4 est principalement formé dans les tissus de l'endomètre. Dans le sein, la tibolone inhibe l'enzyme sulfatase, ce qui réduit les taux de métabolites 3 OH-tibolone produits dans ce tissu. La pertinence clinique de ces études n'est pas connue .

Information sur les études cliniques:

Soulagement des symptômes liés à la carence estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a généralement été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Effets sur l'endomètre et sur les profils de saignements

Des hyperplasies endométriales et des cancers de l'endomètre ont été rapportés chez des patientes traitées par la tibolone.

Une aménorrhée (absence de saignement ou spotting) a été observée chez 88,4 % des femmes du 10^ème à la fin du 12^ème mois de traitement par tibolone. Des saignements et/ou des spottings sont survenus chez 32,6 % des femmes durant les trois premiers mois de traitement et chez 11,6 % du 10^ème à la fin du 12^ème mois de traitement.

Effet sur les seins

Des études cliniques suggèrent que la densité mammographique n'est pas augmentée chez les femmes traitées par tibolone comparé au placebo.

Absorption et biotransformation

Après administration par voie orale, la tibolone est rapidement et largement absorbée. En raison de son métabolisme rapide, les taux plasmatiques de tibolone sont très faibles. Les taux plasmatiques de l'isomère 4D de la tibolone sont également très bas. En conséquence, certains paramètres pharmacocinétiques n'ont pas pu être déterminés. Les pics de concentration plasmatique des métabolites 3a-OH et 3b-OH sont plus élevés mais sans formation d'une accumulation.

Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques de TIBOLONE CCD (2,5 mg)

DU=dose unique, DM=doses multiples

Élimination

L'excrétion de la tibolone se produit principalement sous forme de métabolites conjugués (principalement sulfatés). Une partie du composé administré est excrétée dans l'urine, mais la majorité est éliminée par les selles.

La consommation d'aliments n'a pas d'effet significatif sur l'ampleur d'absorption.

Autres populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques de la tibolone et de ses métabolites se sont avérés indépendants de la fonction rénale.

). Comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant la tibolone augmente avec l'âge .

Autres précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Un traitement par tibolone entraîne une diminution marquée dose-dépendante du taux de cholestérol-HDL (de -16,7 % avec une dose de 1,25 mg à -21,8 % avec une dose de 2,5 mg après 2 ans de traitement). Les taux de triglycérides totaux et de lipoprotéine(a) étaient également réduits. La diminution des taux de cholestérol total et de VLDL-C n'est pas dose-dépendante. Les taux de LDL-C restent inchangés. Les implications cliniques de ces résultats ne sont pas encore connues.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu estro-progestatif ou à base d'estrogènes seuls après 65 ans.

Etant donné que la tibolone peut augmenter l'activité fibrinolytique sanguine, un accroissement de l'effet des anti-coagulants peut survenir. Cet effet a été rapporté en association avec la warfarine. Une surveillance clinique, un contrôle plus fréquent de l'INR, et éventuellement une adaptation de la posologie de la warfarine et des autres anti-coagulants anti-vitamine K est nécessaire surtout en début et fin de traitement par la tibolone.

Les données concernant les interactions pharmacocinétiques avec la tibolone sont limitées. Une étude in vivo a montré qu'un traitement simultané par la tibolone affecte modérément la pharmacocinétique du midazolam, substrat du cytochrome P450 3A4. Sur cette base, des interactions avec d'autres substrats du CYP3A4 peuvent être attendus.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les barbituriques, la carbamazépine, les hydantoïnes et la rifampicine peuvent augmenter le métabolisme de la tibolone et ainsi modifier son effet thérapeutique.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifs via le CYP3A4. Cliniquement, une augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet et à des changements du profil des saignements.

TIBOLONE PHARMAGENESE n'a pas d'indication dans la grossesse et l'allaitement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène . En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la tibolone lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Une virilisation de la petite fille a été décrite pour certains progestatifs androgénomimétiques. Ce risque a été observé pour des posologies élevées (dose totale reçue supérieure à 500 mg de dérivés norstéroïdiens) administrées à partir de 8 semaines d'aménorrhée.

En conséquence, en cas de survenue accidentelle d'une grossesse en cours de traitement, une surveillance prénatale orientée sur les organes génitaux externes, est recommandée.

La tibolone n'est pas connu pour avoir des effets sur la concentration ni sur la vigilance.

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients;

Grossesse et allaitement;

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein;

Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);

Antécédent d'accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

Antécédents d'accident thromboembolique artériel (exemple: angor, infarctus du myocarde, AVC ou AIT);

Hémorragie vaginale non diagnostiquée;

Hyperplasie endométriale non traitée;

Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

Porphyrie.

TIBOLONE PHARMAGENESE n'a pas d'indication dans la grossesse et l'allaitement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène . En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la tibolone lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Une virilisation de la petite fille a été décrite pour certains progestatifs androgénomimétiques. Ce risque a été observé pour des posologies élevées (dose totale reçue supérieure à 500 mg de dérivés norstéroïdiens) administrées à partir de 8 semaines d'aménorrhée.

En conséquence, en cas de survenue accidentelle d'une grossesse en cours de traitement, une surveillance prénatale orientée sur les organes génitaux externes, est recommandée.

La toxicité aiguë de la tibolone chez l'animal est très faible. La survenue de symptômes toxiques n'est donc pas attendue, même si plusieurs comprimés ont été pris simultanément. Dans le cas d'un surdosage aigu, des nausées, vomissements et saignements génitaux chez la femme peuvent survenir. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

Les informations relatives aux interactions de la tibolone avec d'autres médicaments sont limitées. Les effets de l'inhibition ou de l'induction du métabolisme de la tibolone n'ont pas été étudiés. Etant donné que les effets pharmacologiques varient en fonction des métabolites impliqués, les effets d'une interaction sont difficiles à prédire. Cependant, les interactions potentielles suivantes doivent être prises en compte de façon théorique:

La prise d'inducteurs enzymatiques tels que les barbituriques, la carbamazépine, les hydantoïnes et la rifampicine peut augmenter le métabolisme de la tibolone et donc diminuer son effet thérapeutique.

Des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifs. En clinique, une augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet et une altération du profil des saignements utérins.

Etant donné que la tibolone peut augmenter l'activité fibrinolytique sanguine (diminution des taux de fibrinogène, augmentation des taux d'antithrombine III, de plasminogène et de l'activité fibrinolytique), un accroissement de l'effet des anticoagulants, tels que la warfarine, peut survenir. Par conséquent, l'utilisation simultanée de tibolone et de warfarine doit être surveillée, notamment en début et fin de traitement par la tibolone, et la posologie de warfarine doit être ajustée.

Une étude in vivo a montré que la tibolone modifiait légèrement la pharmacocinétique du midazolam, substrat du CYP3A4. Des interactions sont donc possibles avec d'autres substrats du CYP3A4.

D'après des études in vitro, la tibolone et ses métabolites peuvent inhiber l'iso-enzyme 2C9 du cytochrome P450. La prudence s'impose donc lorsque la tibolone est associée à d'autres médicaments métabolisés via le CYP2C9, notamment ceux présentant une faible marge thérapeutique, comme la warfarine, la phénytoïne et le tolbutamide.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS ne doit être poursuivi que si le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement par tibolone, il est indispensable de recueillir intégralement les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente, en tenant compte de l'examen clinique et gynécologique (y compris pelvien et mammaire) qui aura été effectué, ainsi que des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement.; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations de dépistage en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par tibolone, en particulier:

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

antécédents ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous);

facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

hypertension artérielle;

troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

lithiase biliaire;

migraines ou céphalées (sévères);

lupus érythémateux disséminé;

antécédents d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

épilepsie;

asthme;

otospongiose.

Raisons justifiant l'arrêt immédiat du traitement:

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

ictère ou altération de la fonction hépatique;

augmentation significative de la pression artérielle;

céphalée de type migraine inhabituelle;

grossesse et allaitement;

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

La sécurité endométriale de la tibolone est actuellement incertaine.

Deux grandes études observationnelles anglaises, la Million Women Study (MWS) et la General Practice Research Database (GRPD) ont rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes qui ont utilisé la tibolone par rapport aux femmes qui ont utilisé un THS combiné et à celles qui n'ont jamais utilisé de THS . Le risque augmentait avec la durée d'utilisation.

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association à l'estrogène d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque .

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement . Les femmes doivent être informées de la nécessité de rapporter à leur médecin tout saignement ou spotting persistant après 6 mois de traitement, débutant après cette période ou continuant après l'arrêt du traitement. Des explorations gynécologiques doivent être réalisées, pouvant aller jusqu'à une biopsie endométriale, afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Une étude randomisée versus placebo, la Women's Health Initiative Study (WHI) et des études épidémiologiques, incluant la Million Women Study (MWS), ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone .

Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein. Le risque de cancer du sein associé à la tibolone était plus faible que celui associé aux THS combinés (estrogènes + progestatifs), mais plus élevé que celui associé aux traitements par estrogènes seuls.

Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.

Accidents thromboemboliques veineux

Les THS sont associés à un risque relatif accru d'accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thromboemboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement. L'effet de la tibolone sur le risque thromboembolique veineux n'est pas connu.

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thromboemboliques veineux sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²) et lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thromboemboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée, ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

Le risque d'accident thromboembolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention, si possible. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

La survenue d'un accident thromboembolique après l'instauration du THS impose l'arrêt du traitement. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose, tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques, WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à d'autres spécialités indiquées dans le THS, dont la tibolone.

Accidents vasculaires cérébraux

Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS dont la tibolone est inconnu.

Les résultats préliminaires d'une étude randomisée en double aveugle contre placebo (étude LIFT, N = 4 538) visant à démontrer l'efficacité de la tibolone à faible dose (1,25 mg, N = 2 267) dans le traitement de l'ostéoporose chez des femmes d'un certain âge (68 ans en moyenne) ont montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral par rapport au placebo, après un suivi moyen de 2,75 années. L'incidence des accidents vasculaires cérébraux observée dans le groupe placebo et dans le groupe tibolone était respectivement de 1,8 et 4,1 cas pour 1000 femmes-année, soit environ 11,5 cas supplémentaires pour 1000 femmes sur une période de 5 ans, correspondant à un risque relatif de 2,3 (p = 0,02).

Cancer de l'ovaire

Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. On ignore si l'utilisation prolongée d'un THS combiné ou de la tibolone entraîne un risque différent de celui constaté avec des estrogènes seuls.

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés, entraînant respectivement une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

La tibolone n'est pas un contraceptif.

Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes, ou d'autres THS dont la tibolone, ne sont pas connus.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.