Résumé des caractéristiques du médicament - TOBI

TOBI est indiqué chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus pour le traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.

Limites de sensibilité

Les limites de sensibilité déterminées pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par aérosol du médicament. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine en aérosol dans les expectorations doivent être respectivement 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour arrêter la croissance de P. aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97% des patients recevant TOBI présentaient dans les expectorations des concentrations égales à 10 fois la CMI la plus élevée de P. aeruginosa obtenue et 95% présentaient des concentrations supérieures à 25 fois la CMI la plus élevée. Pour la majorité des patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a tout de même été obtenu.

Sensibilité

En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pour l'administration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définition de la sensibilité ou insensibilité de l'organisme à la tobramycine par nébulisation. Les études cliniques avec TOBI ont toutefois révélé qu'un examen microbiologique indiquant une résistance in vitro à la substance n'est pas nécessairement synonyme d'une absence de bénéfice clinique pour le patient.

La majorité des patients ayant au début du traitement par TOBI, une CMI <128 μg/ml à la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Les patients ayant au début du traitement par TOBI, une CMI  128 μg/ml vis-à-vis de P. aeruginosa ont une probabilité moindre de répondre au traitement. Cependant, au cours des essais contrôlés versus placebo, 7 patients sur 13 (54%) ayant acquis sous traitement des souches avec une CMI ≥ 128 μg/ml, ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement.

Sur toute la durée des études d'extension de 96 semaines, la CMI50 de la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa a augmenté de 1 à 2 µg/ml et la CMI90 a augmenté de 8 à 32 µg/ml.

Le spectre établi à partir des données in vitro et/ou cliniques pour les bactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de la mucoviscidose est le suivant:

Les essais cliniques avec TOBI ont mis en évidence une faible mais nette augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine, l'amikacine et la gentamicine sur les souches de P. aeruginosa. Chaque période supplémentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentation similaire à celle observée durant les 6 mois de l'étude contrôlée. Le principal mécanisme de résistance aux aminosides constaté sur les souches de P. aeruginosa sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité, qui se traduit par une perte de sensibilité à tous les aminosides. On a observé également sur les souches de P. aeruginosa provenant de patients mucoviscidosiques, une résistance aux aminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l'absence de l'antibiotique.

Autres informations

Il n'a pas été démontré que les patients traités par TOBI pendant 18 mois avaient un risque accru d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans, par rapport aux patients ne recevant pas TOBI. Des espèces d'aspergillus ont été plus fréquemment retrouvées dans les expectorations des patients sous TOBI ; cependant, des conséquences cliniques telles que l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) ont été rarement rapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupe contrôle.

Les données cliniques de sécurité et d'efficacité disponibles sont insuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans.

Absorption

La tobramycine est une molécule polaire cationique qui ne traverse pas facilement la membrane épithéliale. L'exposition systémique à la tobramycine après inhalation de TOBI devrait résulter de l'absorption pulmonaire de la fraction de dose délivrée aux poumons étant donné que la tobramycine n'est pas absorbée de manière appréciable lorsqu'elle est administrée par voie orale. La biodisponibilité de TOBI peut varier en raison des différences interindividuelles selon les performances du nébuliseur utilisé et selon l'atteinte respiratoire.

Concentrations dans les expectorations : 10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg de TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations était de 1237 μg/g (de 35 à 7414 μg/g). La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations; après 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations, 10 minutes après l'inhalation était de 1154 μg/g (de 39 à 8085 μg/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations dans les expectorations avaient diminué, passant à environ 14 % des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.

Concentrations sériques : la concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,95 μg/ml (de indétectable à 3,62 μg/ml). Après 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de 1,05 μg/ml (de indétectable à 3,41 μg/ml). Pour comparaison, le pic de concentration après administration intraveineuse ou intramusculaire d'une dose unique de 1,5 à 2 mg/kg de tobramycine varie généralement entre 4 et 12 µg/mL.

Distribution

Suite à l'administration de TOBI, la tobramycine se concentre principalement dans les voies respiratoires. Le taux de liaison de la tobramycine aux protéines plasmatiques est inférieur à 10 %.

Biotransformation

La tobramycine n'est pas métabolisée et est principalement excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Élimination

L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas été étudiée.

Après administration par voie intraveineuse, la tobramycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination apparente de la tobramycine sérique après inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI a été de 3 heures chez les patients atteints de mucoviscidose. La fonction rénale devrait modifier l'exposition à la tobramycine. Cependant, les données ne sont pas disponibles, les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à 2 mg/dL (176,8 µmol/L) ou un taux d'urée sanguine supérieur ou égal à 40 mg/dL n'ayant pas été inclus dans les études cliniques.

A la suite de l'administration de TOBI, il est probable que la tobramycine non absorbée soit éliminée principalement dans les expectorations.

Néphrotoxicité

Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

Ototoxicité

Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée du traitement, une insuffisance rénale pré-existante ou par des associations à ries produits ototoxiques.

Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.

D'autres effets secondaires ont été rapportés : élévation des transaminases (SGOT GGPT) de la bilirubine sérique, anémie, granulocytopénie et thrombopénie, fièvre, nausées, vomissements, céphalées et somnolence.

Allergie aux antibiotiques de la famille des aminoglycosides.

Myasthénie.

Association aux autres antibiotiques de la famille des aminosides (en cas d'administration simultanée).

Association à l'ataluren.

TOBI ne doit pas être administré pendant la grossesse ni au cours de l'allaitement sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus, le nouveau-né ou le nourrisson.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine . Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. En cas d'utilisation de TOBI pendant la grossesse, ou si une grossesse survient en cours de traitement par TOBI, la patiente doit être informée des risques encourus par le fœtus.

Allaitement

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel.

Il n'y a pas de données suffisantes pour déterminer si l'administration de Tobi entraîne des concentrations sériques suffisamment élevées pour être détectées dans le lait maternel. En raison de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né et le nourrisson, il faudra soit arrêter l'allaitement soit interrompre le traitement par TOBI.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée .

La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible après administration par inhalation. L'enrouement prononcé peut être un des symptômes du surdosage par aérosol.

En cas d'ingestion accidentelle de TOBI, les risques de toxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d'un tractus gastro-intestinal non pathologique.

En cas d'administration par inadvertance de TOBI par voie intraveineuse, les signes et les symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possibles peuvent survenir: étourdissements, acouphènes, vertiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération de la fonction rénale.

En cas d'intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement le traitement par TOBI et évaluer la fonction rénale. Le dosage des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôler l'état du patient lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles, susceptibles de modifier l'élimination de TOBI ou d'autres médicaments.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec TOBI.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effets indésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patients traités de façon concomitante par TOBI et par dornase alfa, β-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiques anti-Pseudomonas par voie orale ou parentérale.

L'administration concomitante et/ou séquentielle de TOBI avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets neurotoxiques, néphrotoxiques ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification des concentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. TOBI ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol en intraveineux.

D'autres médicaments sont susceptibles d'augmenter le potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale:

amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque accru de néphrotoxicité),

dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité),

anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).

Mises en garde générales

TOBI doit être administré avec précaution en cas de troubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés ou d'hémoptysie sévère active.

Surveillance des concentrations sériques de tobramycine

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'une oto- ou d'une néphrotoxicité chez un patient traité par TOBI, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou autres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôlée à partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (prick test). Une contamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peut entraîner une fausse augmentation des concentrations sériques mesurées de ce médicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par un lavage des mains précédant le test.

Bronchospasme

L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme, des cas ont été rapportés avec la tobramycine nébulisée. La première dose de TOBI doit être administrée sous surveillance avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme au cours d'un traitement par bronchodilatateur peut être le signe d'une réaction allergique. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par TOBI doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Troubles neuromusculaires

TOBI doit être utilisé avec de grandes précautions chez les patients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels que la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par une myasthénie (y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant sur les fonctions neuromusculaires.

Néphrotoxicité

Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leur néphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec TOBI n'ont révélé aucun effet de ce type.

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère avec une créatinine sérique >2mg/dl (176,8 μmol/l), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénale initiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés au bout de 6 cycles complets de traitement par TOBI (180 jours de traitement par aminosides nébulisés).

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Ototoxicité

Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges, d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avec TOBI n'ont révélé aucun cas d'ototoxicité, les patients n'ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étant restés normaux. Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives avaient été observées chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ou concomitant à TOBI. Les patients avec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes. Le médecin doit tenir compte des risques de toxicités vestibulaire et cochléaire induits par les aminosides et mettre en œuvre une évaluation appropriée de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par TOBI. Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par TOBI. L'apparition d'acouphènes doit faire l'objet d'une attention particulière étant donné qu'ils sont un prodrome d'ototoxicité.

TOBI doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Les médecins doivent envisager un examen auditif chez les patients ayant manifesté des signes de troubles auditifs, ou chez les patients ayant un risque élevé de présenter ces troubles.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen de l'audition.

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une toux réflexe. L'utilisation de TOBI chez les patients présentant une hémoptysie sévère active ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Résistance

Au cours des essais cliniques, à partir d'isolats de P. aeruginosa, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice des aminosides pour quelques patients sous TOBI. Il existe un risque théorique que les patients traités par tobramycine inhalée, développent des souches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse .