Résumé des caractéristiques du médicament - TOBRAMYCINE

Ce médicament est utilisé pour le traitement des infections sévères dues à des bactéries sensibles à la tobramycine lorsque les antibiotiques moins toxiques ne sont pas efficaces.

Dans ces conditions, TOBRAMYCINE B. BRAUN 1 mg/ml solution pour perfusion peut être utilisée pour traiter:

les infections nosocomiales des voies respiratoires basses, notamment les pneumonies sévères;

les exacerbations des infections respiratoires basses chez les patients atteints de mucoviscidose;

les infections urinaires compliquées et récurrentes;

les infections intra-abdominales;

les infections de la peau et des tissus mous, notamment les brûlures sévères.

TOBRAMYCINE B. BRAUN 1 mg/ml solution pour perfusion est habituellement administrée en association, le plus souvent avec une béta-lactamine ou avec un antibiotique efficace contre les bactéries anaérobies, en particulier dans les infections mettant en jeu le pronostic vital dues à des bactéries inconnues, dans les infections mixtes par des bactéries aérobies/anaérobies, dans les infections systémiques à Pseudomonas, et chez les patients immunodéprimés (essentiellement en cas de neutropénie).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant le bon usage des antibiotiques.

La tobramycine est un antibiotique aminoside produit par Streptomyces tenebrarius. L'activité bactéricide est basée sur l'inhibition de la synthèse protéique, laquelle requiert le transport actif de la tobramycine dans les cellules bactériennes et ne peut pas avoir lieu en conditions anaérobies. La tobramycine se lie avec la sous-unité 30S des ribosomes bactériens et bloque la première étape de la synthèse protéique, à savoir l'initiation.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :

Le paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique le plus important pour prédire l'effet bactéricide de la tobramycine est le rapport entre la concentration sérique maximale (C_max) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) du germe concerné. Un rapport C_max/CMI de 8/1 ou 10/1 est considéré comme permettant une destruction bactérienne efficace et une prévention de la récurrence du développement bactérien.

La tobramycine fait preuve d'un effet post-antibiotique in vitro et in vivo, ce qui permet d'espacer les administrations sans perdre en efficacité contre la plupart des bacilles Gram négatifs.

Mécanisme(s) de résistance

La résistance peut être due à un défaut de perméabilité, à une faible affinité pour les ribosomes bactériens, à l'expression des systèmes d'efflux de multiples médicaments ou à l'inactivation de la tobramycine par des enzymes microbiennes. L'apparition d'une résistance au cours du traitement est inhabituelle.

Concentrations critiques

Selon l'EUCAST, les limites applicables à la tobramycine sont les suivantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale. L'identification des agents pathogènes impliqués et la réalisation d'un test de sensibilité sont fortement recommandées.

Abréviations :

SARM = Staphylococcus aureus résistant à la méticilline

SASM = Staphylococcus aureus sensible à la méticilline

+ De forts taux de résistance (> 50 %) ont été observés dans un ou plusieurs pays de l'UE.

Autres remarques :

L'association de tobramycine avec une céphalosporine peut également avoir une action synergétique contre certains micro-organismes Gram négatifs (Pseudomonas aeruginosa). L'association de pénicilline G et de tobramycine a un effet bactéricide synergétique contre certaines souches d'Enterococcus faecalis in vitro (les souches présentant un phénotype de faible résistance). Par contre, l'association n'a pas d'effet synergétique contre les autres souches très proches de ces micro-organismes, comme Enterococcus faecium, ou contre les souches d'Enterococcus faecalis présentant un phénotype de forte résistance.

Absorption

TOBRAMYCINE B. Braun 1mg/ml solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse. Aucune absorption intestinale significative n'est observée après administration orale de la tobramycine. Une concentration sérique maximale moyenne de 4 à 6 mcg/ml est mesurée 30 à 60 minutes après une injection intramusculaire de 1 mg/kg de masse corporelle. Avec une perfusion intraveineuse courte de 15 à 30 minutes, des concentrations comparables sont atteintes. Lorsque la tobramycine a été administrée par perfusion intraveineuse courte de 30 minutes à la dose de 10 mg/kg de masse corporelle par jour, répartie en trois doses, les pics et nadirs de la concentration de la tobramycine mesurés chez des adultes atteints de mucoviscidose ont été respectivement de 10,5 et 1,3 mcg/ml.

Avec la même dose quotidienne administrée en une seule perfusion de 60 minutes, des pics de concentrations de 19,9 mcg/ml ont été mesurés. La concentration sérique maximale doit être comprise entre 4 et 10 mcg/ml pour les infections sévères à bactéries Gram négatives. Les concentrations résiduelles doivent être inférieures à 2 mcg/ml.

Distribution

Après une administration parentérale, la tobramycine ne franchit la barrière hématologique intacte qu'en des proportions mineures, si bien que seules des concentrations minimes de cet antibiotique ont été détectées dans le corps vitré, l'humeur aqueuse et le tissu de la conjonctive.

Le volume de distribution moyen de la tobramycine est de 0,22 l/kg, ce qui correspond à l'espace extracellulaire. Les concentrations organiques les plus élevées sont relevées dans les reins. Le recaptage sélectif et/ou la libération différée entraînent une augmentation des concentrations, en particulier dans les cellules tubulaires et le liquide lymphatique de l'oreille interne.

Les concentrations tissulaires les plus faibles sont relevées dans le système nerveux central. Le passage de la tobramycine dans le liquide céphalo-rachidien est faible, même si les méninges sont inflammées. Les concentrations de la tobramycine sont également faibles dans la bile. En cas d'administrations multiples en présence de processus inflammatoires, des concentrations actives au plan thérapeutique sont observées dans les exsudats péritonéaux, pleuraux et synoviaux.

La tobramycine ne se lie pas avec les protéines sériques.

La tobramycine franchit la barrière placentaire et les concentrations fœtales peuvent atteindre 20 % de la concentration plasmatique maternelle. Les aminosides ne passent dans le lait maternel qu'en faible concentration.

Biotransformation

La tobramycine n'est pas métabolisée dans l'organisme.

Elimination

La tobramycine est excrétée presque exclusivement via les reins, par filtration glomérulaire, sous forme inchangée microbiologiquement active. La demi-vie pendant la phase d'élimination est en moyenne de 2 à 3 heures. Au bout de 8 à 12 heures, cette phase est suivie d'une libération de la substance hors des compartiments profonds, comme le cortex rénal. Dans les 24 heures, environ 93 % de la dose de tobramycine sont éliminés dans les urines.

Chez les patients sous hémodialyse, 25 à 70 % de la dose administrée peuvent être éliminés, selon le type et la durée de la dialyse.

Populations particulières

Selon leur âge gestationnel, les nourrissons prématurés et les nouveau-nés présentent un volume de distribution significativement plus élevé, qui régresse avec l'âge. Chez les nourrissons nés à terme, une demi-vie d'élimination plasmatique de 4,6 heures en moyenne est observée, mais elle atteint en moyenne 8,7 heures chez les nourrissons ayant un faible poids à la naissance. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations sériques de l'antibiotique sont généralement plus élevées et la dose doit être ajustée en conséquence chez ces patients . La demi-vie sérique peut être réduite chez les patients présentant des brûlures sévères, ce qui peut aboutir à des concentrations sériques inférieures à celles attendues.

La tobramycine montre des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques. L'apparition d'une insuffisance rénale est peu fréquemment observée chez les patients traités par la tobramycine et elle est généralement réversible à l'arrêt du traitement. Les réactions de toxicité sont plus fréquentes en cas d'insuffisance rénale, d'administration d'autres substances ototoxiques ou néphrotoxiques, de traitement à long terme et de cures répétées et/ou lorsque la dose recommandée est dépassée. Le risque d'ototoxicité peut augmenter avec l'âge et la déshydratation.

Les effets indésirables considérés comme au moins potentiellement liés au traitement sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence absolue.

* La branche vestibulaire et la branche auditive du huitième nerf crânien peuvent être affectées. Les symptômes incluent vertiges, étourdissements, chuintements et sifflements dans l'oreille, et une réduction de la perception auditive. La perte de perception auditive est généralement irréversible et se manifeste initialement par une perte de la perception auditive des hautes fréquences .

TOBRAMYCINE B. BRAUN 3 mg/ml solution pour perfusion contient du sodium. Les solutions contenant du sodium doivent être utilisées avec une extrême prudence lorsqu'il existe un risque de rétention sodique ou de complications dues à une surcharge sodique.

allergies aux antibiotiques du groupe des aminoglycosides,

myasthénie.

association à la cefaloridine

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la tobramycine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène de la tobramycine . Cependant, les aminosides peuvent avoir des effets délétères pour le fœtus (surdité congénitale et néphrotoxicité, par ex.) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. Etant donné le risque potentiel pour le fœtus, la tobramycine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte sauf si les bénéfices pour la mère sont plus importants que les risques encourus par le fœtus. En cas d'exposition au cours de la grossesse, il est recommandé d'évaluer les fonctions rénales et auditives du nouveau-né.

La tobramycine est excrétée dans le lait maternel humain en faible quantité. Etant donné les risques potentiels d'ototoxicité et de néphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né, un choix devra être effectué entre la suspension de l'allaitement et la suspension/la renonciation au traitement par la tobramycine. La tobramycine peut endommager la flore intestinale de l'enfant. Si des troubles digestifs apparaissent chez le nouveau-né allaité (candidoses intestinales, diarrhées), un choix devra être effectué entre la suspension de l'allaitement et la suspension/la renonciation au traitement par la tobramycine.

En cas de surdosage ou d'atteinte toxique, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale peut être mise en place pour procéder à une épuration sérique accélérée de l'antibiotique. Les techniques d'épuration extrarénale sont particulièrement indiquées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

Associations contre-indiquées

+ Céfaloridine

En raison de la synergie des effets néphrotoxiques. Utiliser une autre céphalosporine.

+ Polymyxines (voie parentérale)

En raison d'une addition des effets néphrotoxiques. Cette association peut être utilisée sous surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveiller la fonction rénale.

+ Diurétiques de l'anse (bumétanide et furosémide)

En raison d'une augmentation des risques néphro- et oto-toxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

L'association est possible sous surveillance de l'état d'hydratation, des fonctions rénales et cochléo-vestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

+ Curarisants

En raison d'une potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Amphotéricine B

En raison d'un risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

En raison d'une augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule (synergie des effets néphro-toxiques des deux substances).

+ Cisplatine

En raison d'une addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques.

+ Aminosides entre eux

Prendre en compte toute prescription plus ancienne d'aminosides (risque d'ototoxicité cumulative).

Eviter de mélanger la tobramycine dans un même flacon ou une même seringue avec un autre médicament.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Mises en garde spéciales

Ce produit contient du disulfite de sodium et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.

Ce produit contient du sodium; le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire « sans sodium ».

Précautions d'emploi

Chez les sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire.

La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la tobramycine imposent les précautions suivantes:

en cas d'insuffisance rénale, n'utiliser la tobramycine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine . Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénales et auditives est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés dans toute la mesure du possible.

compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.

En cas d'intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.