Résumé des caractéristiques du médicament - VOLTARENE

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du diclofénac, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'enfant de plus de 16 kg (soit environ 4 ans), aux rhumatismes inflammatoires infantiles.

Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques du diclofénac se traduisent sur le plan clinique par un soulagement marqué de signes et symptômes tels que douleurs au repos et à la mobilisation, raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.

Dans les états inflammatoires post-traumatiques et post-opératoires, VOLTARENE, suppositoire soulage rapidement les douleurs spontanées et à la mobilisation et réduit l'œdème d'origine inflammatoire ainsi que l'œdème d'origine traumatique.

L'effet analgésique de VOLTARENE, suppositoire a été démontré lors d'essais cliniques sur les douleurs modérées à sévères non rhumatismales.

VOLTARENE, suppositoire exerce également des effets bénéfiques sur les crises de migraine.

Absorption

A en juger par les concentrations urinaires de diclofénac inchangé et de ses métabolites, la même quantité de diclofénac est libérée et absorbée après administration de VOLTARENE LP, comprimé enrobé à libération prolongée, et VOLTARENE, comprimé enrobé gastro-résistant. Néanmoins, la biodisponibilité du diclofénac après administration de VOLTARENE LP, comprimé enrobé à libération prolongée, est en moyenne égale à 82% de la biodisponibilité observée avec la même dose de VOLTARENE, comprimés enrobé gastro-résistants (probablement en raison du taux de libération dépendant du métabolisme de premier passage). En raison d'une libération plus lente de la substance active, les pics de concentrations obtenus après administration de VOLTARENE LP, comprimés enrobés à libération prolongée, sont atteints moins rapidement qu'après l'administration de VOLTARENE, comprimés enrobés gastro-résistants.

Les concentrations plasmatiques moyennes maximales de 0,5 mcg/mL ou 0,4 mcg/mL (1,6 ou 1,25 micromoles/L) sont atteintes environ 4 heures après l'administration d'un comprimé LP à 100 ou à 75 mg.

L'alimentation n'a pas d'influence cliniquement prouvée sur l'absorption et la biodisponibilité de VOLTARENE LP, comprimé enrobé à libération prolongée.

D'un autre côté, des concentrations plasmatiques moyennes de 13 nanogrammes/mL (40 nanomoles/L) peuvent être atteintes en 24 heures (16 heures) après administration de VOLTARENE LP comprimés enrobés à libération prolongée 100 mg ou 75 mg. La quantité absorbée est proportionnelle (relation linéaire) à la dose administrée.

Lors du premier passage hépatique (effet de premier passage), 50% de la dose de diclofénac sont métabolisés.

L'aire sous la courbe (AUC) qui suit l'administration par voie orale ou rectale est égale à environ la moitié de celle obtenue après l'administration d'une dose équivalente par voie intraveineuse ou intramusculaire.

L'administration de doses répétées ne modifie pas les données de pharmacocinétique. Aucune accumulation du produit n'est attendue si les délais d'attente entre les différentes prises sont respectés.

Les concentrations basses habituellement observées lors d'un traitement avec VOLTARENE LP, comprimé enrobé à libération prolongée, 100 mg une fois/jour se situent autour de 22 nanogrammes/mL ou 25 nanogrammes/mL (70 nanomoles/L ou 80 nanomoles/L).

Distribution

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), majoritairement à l'albumine (99,4%). Le calcul du volume de distribution apparent donne des valeurs se situant entre 0,12 et 0,17 L/kg.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont atteintes 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Les concentrations de substance active dans le liquide synovial sont plus élevées que les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique ; elles le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.

Une faible concentration de diclofénac (100 ng/mL) a été détectée une fois dans le lait maternel d'une femme en période d'allaitement. La dose ingérée par l'enfant nourri avec ce lait maternel a été estimée à une dose équivalente à 0,03 mg/kg/jour.

Biotransformation

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.

La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui sont éliminés pour la plupart sous forme glycuroconjuguée. Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé est d'environ 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ± 56 mL/minute (valeur moyenne ± écart-type). Quatre des métabolites, dont les deux biologiquement actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1 à 3 heures. Un autre métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettement plus longue mais il est pratiquement inactif.

L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.

Environ 60 % de la quantité administrée est éliminée dans les urines sous forme de conjugué glucuronide de la molécule native et de métabolites, dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronides.

Moins de 1 % du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par voie biliaire dans les fèces.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg.

Populations spécifiques

Population gériatrique

Aucune relation significative n'a été observée entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique ne permet pas de conclure à une accumulation de la substance active inchangée quand on applique le schéma posologique habituel. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min, la concentration plasmatique théorique des métabolites à l'état stationnaire est approximativement 4 fois supérieure à celle qu'on enregistre chez les sujets sains. Cependant, les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.

Insuffisance hépatique

En présence d'une altération de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.

Les données d'essais cliniques et d'études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d'administration prolongée .

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melaena, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥1/100 et <1/10; peu fréquent: ≥1/1 000 et <1/100; rare: ≥1/10 000 et <1/1 000; très rare: <1/10 000; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Les perforations et hémorragies digestives sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) ,

antécédent d'allergie (urticaire, angio-œdème, rhinite aiguë) ou d'asthme déclenché par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que d'autres AINS ou l'acide acétylsalicylique (réactions croisées induites par les AINS),

hémorragie ou perforation gastro-intestinale,

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

ulcère gastro-duodénal ou intestinal en évolution,

insuffisance hépatique sévère ,

insuffisance rénale sévère ,

insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale ,

enfant de moins de 15 ans,

troubles de l'hémostase ou traitement anticoagulant en cours (contre-indication liée à la voie intra-musculaire).

En raison de la présence d'alcool benzylique, ce médicament est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés à terme.

Femmes en âge de procréer

Il n'existe pas de recommandation particulière concernant les femmes en âge de procréer.

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou sur le développement de l'embryon ou du fœtus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1% à approximativement 1,5%.

Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-fœtale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogenèse de la gestation.

Sauf nécessité absolue, VOLTARENE 100 mg, suppositoire ne doit donc pas être prescrit au cours des 24 premières semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). Si VOLTARENE 100 mg, suppositoire est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 5 mois révolus, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus), tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

le fœtus :

à une toxicité cardiopulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) ;

à un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligohydroamnios ;

la mère et le nouveau-né en fin de grossesse :

à un allongement du temps de saignement du fait d'une action antiagrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;

à une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

En conséquence, VOLTARENE 100 mg, suppositoire est contre-indiqué au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus).

Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition.

La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

Allaitement

Les AINS passent dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

Comme pour les autres AINS, l'utilisation de VOLTARENE 100 mg, suppositoire peut altérer la fertilité féminine et n'est donc pas recommandée chez les femmes qui souhaitent avoir un enfant. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens de fertilité, l'interruption de VOLTARENE 100 mg, suppositoire doit être envisagée.

Symptômes :

Il n'existe pas de tableau clinique caractéristique résultant du surdosage en diclofénac. Le surdosage peut entraîner des symptômes tels que :

céphalées, acouphènes, étourdissements, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges ;

convulsions surtout chez l'enfant en bas âge ;

douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèse, diarrhée, ulcère gastro-duodénal, hémorragie gastro-intestinale ;

troubles de la fonction hépatique ;

oligurie.

En cas d'intoxication importante, une insuffisance rénale aiguë et une atteinte hépatique sont possibles.

Conduite à tenir :

transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé ;

La prise en charge de l'intoxication aiguë par des AINS, incluant le diclofénac, repose essentiellement sur des mesures et un traitement symptomatique en cas de complications telles que hypotension artérielle, insuffisance rénale, convulsions, affection gastro-intestinale ou dépression respiratoire.

évacuation rapide du produit ;

En cas de convulsions, le diazépam ou le phénobarbital peuvent être utilisés.

Les mesures spéciales telles que la diurèse forcée, la dialyse ou la transfusion de culots globulaires ne sont probablement d'aucune utilité pour éliminer les AINS, incluant le diclofénac, en raison de leur forte liaison aux protéines et de leur important métabolisme.

Risque lié à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaitre les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

Anticoagulants et agents antiplaquettaires

Il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante pourrait augmenter le risque hémorragique. Bien qu'il ressorte des études cliniques que le diclofénac n'exerce aucune influence sur l'activité des anticoagulants, des cas témoignant d'un risque accru d'hémorragie en cas d'utilisation concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés. Les patients recevant ce type de traitement doivent être étroitement suivis.

L'administration simultanée de diclofénac avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

Associations déconseillées

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens

Majoration du risque d'effets indésirables au niveau gastro-intestinal notamment des risques ulcérogène et hémorragique digestif .

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (doses curatives et/ou sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires, ayant pour conséquence une augmentation de la concentration plasmatique de méthotrexate).

Il est recommandé de prendre des précautions lorsque des AINS, incluant le diclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitement par méthotrexate.

+ Pémétrexed (en cas de fonction rénale faible à modérée)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticoagulants (autres que les anticoagulants oraux, les héparines de bas poids moléculaire et apparentés, les héparines non fractionnées) et anti-agrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Bien qu'aucune investigation n'ait démontré une influence du diclofénac sur l'action des anticoagulants, des cas isolés d'augmentation du risque hémorragique chez des patients traités par une association concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés.

Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique étroite est recommandée.

+ Ciclosporine

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Le diclofénac, comme les autres AINS, agissant sur les prostaglandines au niveau rénal, peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Il doit être prescrit à des doses inférieures à celles utilisées chez les patients non traités par la ciclosporine.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrice due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles.

Par ailleurs, comme avec d'autres AINS, possibilité de réduction de l'effet des médicaments antihypertenseurs comme les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez les patients traités par une association de diclofénac avec des médicaments antihypertenseurs, notamment chez les sujets âgés.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association, particulièrement avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, du fait de l'augmentation du risque de néphrotoxicité.

+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires, ayant pour conséquence une augmentation des concentrations plasmatiques de méthotrexate).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Il est recommandé de prendre des précautions lorsque des AINS, incluant le diclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitement par méthotrexate.

+ Pémétrexed (en cas de fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Ténofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec des doses élevées de l'anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance rénale.

En cas d'association, surveiller la fonction rénale.

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Antidiabétiques

Les études cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré en même temps que des antidiabétiques oraux sans influencer leur effet clinique. Des cas isolés d'effets hypoglycémiques ou hyperglycémiques nécessitant des modifications de la posologie des antidiabétiques au cours du traitement par le diclofénac ont toutefois été signalés. C'est pourquoi, par mesure de précaution, il est recommandé de surveiller la glycémie au cours du traitement concomitant.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Digoxine

En cas d'utilisation concomitante, le diclofénac peut entraîner une augmentation de la digoxinémie. Il est recommandé de surveiller la digoxinémie.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d'effets indésirables au niveau gastro-intestinal notamment des risques d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines non fractionnées (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants (dont le triméthoprime)

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale .

Surveillance régulière de la kaliémie.

+ Inhibiteurs du cytochrome CYP2C9

La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée de diclofénac avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (comme le voriconazole). Ceci peut en effet conduire à une augmentation significative du pic de concentration sérique du diclofénac et donc de son exposition.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Majoration du risque hémorragique .

+ Pentoxifylline

Majoration du risque hémorragique.

+ Phénytoïne

Lorsque la phénytoïne est administrée en même temps que le diclofénac, il est recommandé de surveiller les concentrations sériques de phénytoïne en raison d'une augmentation attendue de l'exposition à la phénytoïne.

+ Quinolones

Des cas isolés de convulsions qui pourraient avoir été provoquées par l'utilisation concomitante de quinolones et d'AINS ont été signalés.