Résumé des caractéristiques du médicament - WYSTAMM

Traitement symptomatique de la rhinite allergique incluant la rhinite allergique persistante et de l'urticaire chez les enfants âgés de 2 à 11 ans .

La rupatadine est un antihistaminique de deuxième génération, d'action prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques. Certains métabolites (desloratadine et ses métabolites hydroxylés) conservent une activité antihistaminique qui peut contribuer en partie à l'efficacité globale du médicament.

Une inhibition de la dégranulation des mastocytes suite à des stimuli immunologiques ou non ainsi qu'une inhibition de la libération de cytokines, notamment du TNFα dans les mastocytes et monocytes humains ont été observés au cours des tests in vitro avec des concentrations très élevées de rupatadine. La signification clinique de ces observations expérimentales in vitro reste à démontrer.

Le profil pharmacocinétique de la rupatadine en solution buvable chez les enfants âgés de 6 à 11 ans apparaît similaire à celui observé chez l'adulte (> 12 ans) : L'effet pharmacodynamique a également été observé (inhibition de la papule, activé antihistaminique) après 4 semaines de traitement. Une étude randomisée,contrôlée en double aveugle contre placebo, conduite chez des enfants âgés de 6 à 11 ans et présentant une rhinite allergique persistante a montré une meilleure amélioration des symptômes nasaux (rhinorrhée et démangeaisons au niveau du nez/ bouche/gorge/oreilles) par rapport au placebo après 4 et 6 semaines de traitement. En outre, une amélioration significative de la qualité de vie a également été observée au cours de l'étude comparativement au placebo.

L'urticaire spontanée chronique a été étudiée comme modèle clinique afin d'évaluer l'efficacité des composés antiH1 pour toutes les conditions urticariennes, étant donné que la pysiopathologie sous-jacente est semblable, indépendamment de l'étiologie et, ces patients chroniques peuvent être plus facilement inclus dans un essai clinique.

L'urticaire est une maladie médiée par les mastocytes et l'histamine. D'autres médiateurs (PAF et cytokines) sont les principaux responsables du développement des lésions de l'urticaire. Comme la rupatadine bloque la libération de l'histamine et celles d'autres médiateurs inflammatoires, il est attendu qu'elle soulage les symptômes de tous les états urticariens en plus de l'urticaire chronique spontanée, comme mentionné dans les recommandations cliniques.

L'efficacité de la solution orale de rupatadine dans l'urticaire chronique spontanée chez les enfants de 2-11 ans a été étudiée au cours d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus un comparateur actif et un placebo. Au total, 206 enfants ont été inclus, dont 113 étaient âgés de 2 à 5 ans et 93 de 6 à 11 ans. Les enfants ont été traités avec de la rupatadine (n = 66), du placebo (n = 69) ou de la desloratadine (n = 71). La dose de rupatadine administrée était de 2,5 mg chez les enfants pesant jusqu'à 25 kg et 5 mg chez les enfants pesant plus de 25 kg.

La dose de desloratadine administrée était de 1,25 mg chez les enfants pesant jusqu'à 25 kg et 2,5 mg chez les enfants pesant plus de 25 kg. Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée dans la variation moyenne du score d'activité de l'urticaire hebdomadaire (UAS7 ; comprenant le nombre de papules et prurit), le critère principal, évalué après 6 semaines de traitement (rupatadine -11,77 vs placebo -5,55, p <0,001).

Le taux moyen de réduction du nombre hebdomadaire de papules après 6 semaines de traitement par rapport à l'état initial était de 56,7% avec rupatadine, 49,4% avec la desloratadine et 22,7% avec le placebo. Le taux moyen de réduction du nombre de prurit après 6 semaines de traitement par rapport à l'état initial était de 56,8% avec rupatadine, 46,7% avec la desloratadine et 33,4% avec le placebo. La réduction des papules et du prurit était statistiquement significative pour les deux traitements actifs (rupatadine et desloratadine) versus placebo, tandis qu'il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre les traitements actifs sur ces critères. Un taux de réponse supérieur à 50% du score de l´urticaire hebdomadaire (score UAS7 ; papules et prurit) a été observé chez 61% des enfants traités par rupatadine contre 36% des enfants traités avec le placebo, et 54% des enfants traités par desloratadine.

Des essais cliniques menés chez des volontaires sains (n = 375) et des patients (n = 2 650) présentant une rhinite allergique ou une urticaire chronique idiopathique n'ont pas montré d'effets significatifs sur l'électrocardiogramme avec des doses de rupatadine comprimés comprises entre 2 mg et 100 mg.

L'Agence européenne du médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'ans l'ensemble des sous groupes pédiatriques des études conduites dans la rhinite allergique et l'urticaire chronique avec Wystamm solution buvable .

Absorption et biodisponibilité

Après administration orale, la rupatadine est absorbée rapidement, avec un t_max d'environ 0,75 heures après la prise. La C_max moyenne est de 2,6 ng/ml après une dose orale unique de 10 mg et de 4,6 ng/ml après une dose orale unique de 20 mg. La pharmacocinétique de la rupatadine est linéaire pour une dose comprise entre 10 et 20 mg après administration de doses uniques et répétées. Après l'administration d'une dose de 10 mg une fois par jour pendant 7 jours, la C_max moyenne a été de 3,8 ng/ml. La concentration plasmatique a suivi une courbe descendante bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne de 5,9 heures. Le taux de liaison de la rupatadine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 98,5 à 99 %.

La rupatadine n'ayant jamais été administrée par voie intraveineuse chez l'homme, sa biodisponibilité absolue n'est pas établie.

Effets de la prise d'aliments

La prise d'aliments augmente d'environ 23 % l'exposition systémique (ASC: aire sous la courbe) de la rupatadine. Les variations étaient du même ordre de grandeur pour l'un des métabolites actifs et pour le principal métabolite inactif (réduction respectivement d'environ 5 % et 3 %). Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t_max) de rupatadine a été prolongé d'une heure. La concentration plasmatique maximale (C_max) n'a pas été affectée par la prise d'aliments. Les variations observées n'ont pas eu de retentissement clinique

Métabolisme et Élimination

Dans une étude de l'excrétion chez l'homme (avec 40 mg de ¹⁴C-rupatadine), 34,6 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 60,9 % dans les selles recueillies pendant 7 jours. La rupatadine administrée par voie orale subit un métabolisme pré-systémique important. La quantité de substance active retrouvée sous forme inchangée dans l'urine et les selles est négligeable. Ces données révèlent une métabolisation quasi complète de la rupatadine. Le métabolite actif desloratadine et les autres dérivés hydroxylés représentent respectivement environ 27% et 48% de l'exposition systémique totale des substances actives. Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent une métabolisation essentiellement par le cytochrome P450 (CYP 3A4).

Population particulière

Dans une étude réalisée chez des volontaires sains comparant les paramètres pharmacocinétiques chez les adultes jeunes et les sujets âgés, l'ASC et la C_max de la rupatadine étaient plus élevées chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes. Ces observations peuvent s'expliquer par une probable diminution du métabolisme hépatique (premier passage hépatique) chez les sujets âgés. Ces différences n'ont pas été retrouvées pour les métabolites mesurés. La demi-vie moyenne d'élimination de la rupatadine chez des sujets volontaires âgés et jeunes a été respectivement de 8,7 heures et 5,9 heures. Ces résultats n'ayant pas été associés à des différences cliniquement significatives, il a été conclu à l'absence de nécessité de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujets âgés traités à 10 mg.

Dans le cadre des études cliniques, rupatadine 10 mg a été administrée à plus de 2025 patients, parmi lesquels 120 patients ont été traités pendant au moins un an.

Dans les études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquents ont été: somnolence (9,5 %), céphalées (6,9 %) et fatigue (3,2 %).

Dans la majorité des cas, les effets indésirables observés dans les essais cliniques ont été de sévérité légère à modérée et en général, ils n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :

- fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

- peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

- rare ((≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Les fréquences des effets indésirables notifiés chez les patients traités par rupatadine 10 mg comprimé au cours des études cliniques et lors de notifications spontanées ont été les suivantes:

Infections et infestations :

Peu fréquent : pharyngite, rhinite

Affections du système immunitaire :

Rare : réactions d'hypersensibilité (incluant choc anaphylactique, angioedème et urticaire)*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : augmentation de l'appétit

Troubles du système nerveux

Fréquent : somnolence, céphalées, vertiges

Peu fréquent : trouble de la vigilance

Troubles cardiaques

Rare : tachycardie et palpitations*

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent : épistaxis, sécheresse nasale, toux, gorge sèche, douleur oro-pharyngée

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : sécheresse buccale

Peu fréquent : nausées, douleur épigastrique, diarrhée, dyspepsie, vomissements, douleur abdominale, constipation

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée

Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses

Peu fréquent : dorsalgies, arthralgies, myalgies

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : sensation de fatigue, asthénie

Peu fréquent : soif, sensation de malaise général, fièvre, irritabilité

Investigations

Peu fréquent : élévation des CPK sanguines (créatine phosphokinases), augmentation des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT), altérations des fonctions hépatiques. Prise de poids.

*tachycardie, palpitations etréaction d'hypersensibilité (incluant réactions anaphylactiques, angioedème et urticaire) ont été rapportées après la commercialisation de rupatadine 10 mg, comprimé.

Grossesse

Les données issues d'un nombre restreint de grossesses exposées (2 cas) ne montrent pas d'effet indésirable de la rupatadine sur la grossesse ou le développement du fœtus/nouveau-né. Actuellement, aucune autre donnée épidémiologique n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement fœto/embryonnaire, la parturition ou le développement post‑natal des animaux traités . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser la rupatadine au cours de la grossesse.

Allaitement

Chez l'animal, la rupatadine est excrétée dans le lait maternel. Chez la femme, l'excrétion de la rupatadine dans le lait maternel est inconnue. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre ou de suspendre le traitement par la rupatadine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité. Les études chez l'animal ont montré une réduction significative de la fécondité suite à des doses d'exposition supérieures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique maximale .

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez l'adulte et chez l'enfant. Dans une étude clinique menée chez l'adulte, la rupatadine administrée à la dose quotidienne de 100 mg pendant 6 jours a été bien tolérée. L'effet indésirable le plus fréquent a été l'apparition dune somnolence. La conduite à tenir en cas d'ingestion accidentelle de doses très élevées consiste en un traitement symptomatique et une surveillance clinique.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'enfant avec la rupatadine solution buvable.

Des études d'interactions n'ont été effectuées que chez les adultes et les adolescents (âgés de plus de 12 ans) avec rupatadine 10 mg, comprimé

Effets d'autres médicaments sur la rupatadine

L'administration concomitante avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (ex : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase VIH, clarithromycine, néfazodone) doit être évitée, la prudence est recommandée lors d'une association avec des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 (érythromycine,fluconazole, diltiazem).

L'administration concomitante de 20 mg de rupatadine et de kétoconazole ou d'érythromycine a multiplié respectivement d'un facteur 10 et de 2 à 3 l'exposition systémique de la rupatadine. Ces modifications n'ont pas été associées à un allongement de l'intervalle QT ou à une augmentation des effets indésirables, par rapport à chacun des principes actifs administrés séparément.

Interaction avec le jus de pamplemousse : La prise concomitante de jus de pamplemousse a multiplié par 3,5 l'exposition systémique de la rupatadine 10 mg comprimé. Cette observation est liée à la présence dans le jus de pamplemousse de un ou plusieurs composés inhibant l'isoenzyme CYP3A4, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par CYP3A4, comme la rupatadine. En outre, des données suggèrent que le jus de pamplemousse peut interférer sur les molécules de transport tel que la glycoprotéine P au niveau de l'intestin. Le jus de pamplemousse ne doit pas être consommé de manière simultanée avec la prise de rupatadine.

Effets de la rupatadine sur d'autres médicaments :

Il faut être prudent lors de l'administration de la rupatadine avec d'autres médicaments métabolisés et à fenêtre thérapeutique étroite car la connaissance de l'effet de rupatadine sur les autres médicaments est limitée.

Interaction avec l'alcool : Des effets marginaux sur les performances psychomotrices ont été observés lors des tests réalisés après la prise d'une dose de 10 mg de rupatadine associée à de l'alcool, bien que les résultats de l'essai ne retrouvent pas une différence statistiquement significative par rapport à la prise d'alcool seule. La dose de 20 mg de rupatadine a majoré les altérations causées par la consommation d'alcool.

Interaction avec les dépresseurs du système nerveux central (SNC) : Comme avec d'autres antihistaminiques, des interactions avec les dépresseurs du SNC ne peuvent pas être exclues.

Interaction avec les statines : Des augmentations asymptomatiques des CPK ont été rapportées de façon exceptionnelle au cours d'essais cliniques menés avec la rupatadine. Le risque d'interaction avec les statines, dont certaines sont également métabolisées au niveau de l'isoenzyme CYP3A4 n'est pas connu. Par conséquent, la rupatadine doit être utilisée avec précautions en cas d'administration concomitante avec les statines.

La sécurité de la solution buvable de rupatadine n'a pas été établie chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

L'association de rupatadine avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 doit être évitée, la prudence est recommandée lors d'une association avec des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 .

L'ajustement de posologie des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 (ex simvastatine, lovastatine) et des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 avec un indice thérapeutique étroit (ex ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisapride) peut être nécessaire car la rupatadine peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances

La rupatadine ne doit pas être administrée simultanément avec du jus de pamplemousse .

Une étude spécifique évaluant l'impact sur le rapport QT/QTc,de l'administration de 10 mg de rupatadine en comprimé, n'a pas mis en évidence de risque cardiaque. Au cours de cette étude, l'administration de rupatadine à des doses allant jusqu'à 10 fois la dose thérapeutique n'a pas retrouvé de modification du tracé ECG. La prudence est cependant recommandée chez les patients présentant un allongement de l'espace QT, une hypokaliémie non corrigée ou en cas de pathologies proarythmiques telles qu'une bradycardie cliniquement significative ou une ischémie myocardique aiguë.

Les effets indésirables suivants ont été peu fréquemment rapportés chez l'adulte avec la rupatadine 10 mg, comprimé : augmentation des concentrations sanguines de créatine phosphokinase (CPK), d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT), ainsi que des anomalies des tests de la fonction hépatique.

Ce médicament contient du saccharose, qui peut être nocif pour les dents.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase / isomaltase (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).