Résumé des caractéristiques du médicament - XENID

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du diclofénac, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

CHEZ L'ADULTE ET L'ENFANT A PARTIR DE 15 ANS, elles sont limitées, au:

Traitement symptomatique au long cours:

§ des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés tels que le syndrome de Fiessinger -Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique, § de certaines arthroses douloureuses et invalidantes.

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës de:

§ rhumatismes abarticulaires (épaules douloureuses aiguës, tendinites, bursites), § arthrites microcristallines, § arthroses, § lombalgies, radiculalgies sévères.

Traitement des dysménorrhées essentielles, après bilan étiologique.

CHEZ L'ENFANT A PARTIR DE 35 KG (SOIT ENVIRON 12 ANS), l'indication est limitée aux rhumatismes inflammatoires infantiles.

Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide phénylacétique du groupe des acides aryl carboxyliques.

Sous forme de gel, il possède une activité locale anti-inflammatoire et antalgique.

Absorption

Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 50% en raison de l'effet de premier passage hépatique.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration et se situent autour de 1,5 mg/l pour un comprimé à 50 mg.

Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.

Distribution

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %).

Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac est bi-phasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire et une phase plus lente d'élimination.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures.

Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.

Métabolisme

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.

Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et la glycuroconjugaison. Les métabolites obtenus sont dénués d'activité pharmacologique.

Excrétion

L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.

Moins de 1% du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60% de la quantité administrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines, le reste est éliminé dans les féces.

La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.

Variations physio-pathologiques

La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge.

Effets gastro-intestinaux

Peu fréquents: en début de traitement, nausées, vomissements, diarrhées, crampes abdominales, douleurs épigastriques, dyspepsie, anorexie, éructations.

Rares: ulcère gastro-duodénal, perforation ou hémorragie digestive. Celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée.

Cas isolés: affections abdominales basses telles que colite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse. Ont été signalés des pancréatites, des cas de constipation.

Effets cutanés

Cas isolés: chutes de cheveux, réactions de photosensibilisation.

Très rares: survenue de dermatoses bulleuses (Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) et érythrodermie.

Réactions d'hypersensibilité

Dermatologiques: éruption cutanée, urticaire, eczéma.

Respiratoires: bronchospasme, pneumopathie d'hypersensibilité.

Autres: cas isolés de vascularite y compris purpura allergique, d'hypotension.

Générales: très rares réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes notamment chez les sujets présentant une allergie à l'aspirine.

Effets sur le système nerveux central

Peu fréquents: céphalées, étourdissements ou vertiges.

Rarement: somnolence.

Cas isolés: convulsions, méningite aseptique. Ont été rapportés des troubles de type insomnie, irritabilité, asthénie, tremblements.

Cas isolés de troubles sensoriels: paresthésies, troubles visuels (flou visuel, diplopie), bourdonnements d'oreilles.

Effets sur le rein

Rétention hydrosodée avec possibilité d'œdème, hyperkaliémie .

Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque .

Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA: des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés.

Effets sur le foie

Peu fréquents: augmentation des transaminases sériques.

Rare hépatite avec ou sans ictère.

Cas isolés: hépatites fulminantes.

Effets sur le sang

Très rarement: leucopénie, agranulocytose, thrombopénie avec ou sans purpura, aplasie médullaire, anémie hémolytique.

Ce médicament est contre-indiqué:

à partir du 6^ème mois de la grossesse ,

antécédent d'allergie ou d'asthme déclenché par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que autres AINS, aspirine,

hypersensibilité à l'un des excipients,

ulcère gastro-duodénal en évolution,

insuffisance hépato-cellulaire sévère,

insuffisance rénale sévère,

enfant de moins de 35 kg (en raison du dosage inadapté de ce médicament).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec:

les anticoagulants oraux,

les autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses),

les héparines (voie parentérale),

le lithium,

le méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine),

la ticlopidine.

Grossesse

Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer:

le fœtus à:

une toxicité cardio-pulmonaire (hypertension pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel),

un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligohydramnios,

la mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement.

Par extrapolation avec les autres voies d'administration: en dehors d'utilisations obstétricales extrêmement limitées et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d'A.I.N.S. ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de la grossesse. Elle est contre-indiquée à partir du 6ème mois.

Allaitement

Par extrapolation avec les autres voies d'administration: les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Symptômes:

céphalées, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges;

convulsions surtout chez l'enfant en bas âge;

douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèse, diarrhée, ulcère gastro-duodénal;

troubles de la fonction hépatique;

oligurie.

Conduite à tenir:

transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé;

évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique;

traitement symptomatique: accélération d'élimination, dialyse en cas d'intoxication grave s'accompagnant d'insuffisance rénale, diazépam ou phénobarbital en cas de convulsions.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs co-associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

L'administration simultanée du diclofénac avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

Associations déconseillées

+ Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses)

Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite;

+ Héparines (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique (et biologique pour les héparines non fractionnées) étroite.

+ Lithium (décrit avec le diclofénac, le kétoprofène, l'indométacine, la phénylbutazone, le piroxicam)

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale de lithium).

Si nécessaire, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS;

+ Méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Ticlopidine

Augmentation du risque hémorragique (synergie des activités anti-agrégantes plaquettaires).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur pour les IEC et les inhibiteurs de l'angiotensine II.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement;

+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures à 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique.

Renforcer la surveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps de saignement;

+ Zidovudine

Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge (action sur les réticulocytes) avec anémie sévère survenant 8 jours après l'introduction de l'AINS.

Contrôle de la NFS et du taux de réticulocytes 8 à 15 jours après le début du traitement par l'AINS.

Associations à prendre en compte

+ Bêta-bloquants (par extrapolation à partir de l'indométacine):

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS);

+ Ciclosporine

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé;

+ Dispositif intra-utérin

Risque controversé de diminution d'efficacité du dispositif intra-utérin;

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme, notamment chez certains sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS .

Les hémorragies gastro-intestinales ou les ulcères/perforations peuvent se produire à n'importe quel moment en cours de traitement sans qu'il y ait nécessairement de signes avant-coureurs ou d'antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel, ou en cas d'association à un traitement anticoagulant.

En cas d'hémorragie gastro-intestinale ou d'ulcère, interrompre immédiatement le traitement.

Le diclofénac existe sous forme d'autres dosages qui peuvent être plus adaptés.

Le diclofénac sera administré avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents digestifs (ulcère gastro-duodénal, colite ulcéreuse, maladie de Crohn), une atteinte de la fonction hépatique, des antécédents de perturbations hématologiques ou des troubles de la coagulation.

Lors de la prescription, le médecin devra prendre en compte le fait que des cas d'infertilité secondaire anovulatoire par non rupture du follicule de De Graaf, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits chez les patientes traitées au long cours par certains inhibiteurs de synthèse des prostaglandines.

Comme avec la plupart des AINS, on peut observer une augmentation du taux d'une ou plusieurs enzymes hépatiques. Interrompre le traitement lors d'anomalies persistantes ou d'aggravation de la fonction hépatique, lors de signes cliniques d'hépatopathie ou d'autres manifestations (éosinophilie, éruption cutanée...).

Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:

sujets âgés,

médicaments associés tels que: IEC, sartans, diurétiques ,

hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

insuffisance cardiaque,

insuffisance rénale chronique,

syndrome néphrotique,

néphropathie lupique,

cirrhose hépatique décompensée.

Rétention hydro-sodée

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdème, d'HTA ou de majoration d'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible .

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants .

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou de déficit en lactase.