ZOMETA - L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l'os.
Le médicament ZOMETA appartient au groupe appelés Bisphosphonates
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - M05BA08
NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI) - Zometa poudre et solvant pour solution pour perfusion 4 mg , 2001-03-20
NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI) - Zometa solution pour perfusion 4 mg , 2011-08-24
NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI) - Zometa solution à diluer pour perfusion 4 mg , 2003-03-24
Zometa 4 mg
poudre et solvant pour solution pour perfusion 4 mg
NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI)
Zometa 4 mg/100 ml
solution pour perfusion 4 mg
NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI)
Zometa 4 mg/5 ml
solution à diluer pour perfusion 4 mg
NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI)
Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.
Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.
L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l'os. Il inhibe la résorption ostéoclastique osseuse. L'action sélective des bisphosphonates sur l'os découle de leur forte affinité pour l'os minéralisé mais le mécanisme moléculaire précis, menant à l'inhibition de l'activité ostéoclastique n'est pas encore élucidé. Dans les études à long terme menées chez l'animal, l'acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os. En plus d'être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l'acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques : - In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement médullaire, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique - In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à d'autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire. Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse : La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait l'acide zolédronique 4 mg au placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un cancer de la prostate. L'acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l'incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu l'acide zolédronique 4 mg ont rapporté moins d'augmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a eu moins de patients traités par l'acide zolédronique 4 mg qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d'efficacité sont rapportés dans le Tableau 2. Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, l'acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison avec le placebo. Les résultats d'efficacité sont rapportés dans le Tableau 3. Tableau 2 Résultats d'efficacité (patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)
Toute complication osseuse (TIH incluse) | Fractures* | Radiothérapie osseuse | |||||||
Acide zolédronique 4 mg | Placebo | Acide zolédronique 4 mg | Placebo | Acide zolédronique 4 mg | Placebo | ||||
N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 | |||
Proprotion de patients avec complications osseuses (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 | |||
p-value | 0,028 | 0,052 | 0,119 | ||||||
Médiane de survenue de la première complication osseuse (jours) | 488 | 321 | NA | NA | NA | 640 | |||
p-value | 0,009 | 0,020 | 0,055 | ||||||
Taux de morbidité osseuse | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 | |||
p-value | 0,005 | 0,023 | 0,060 | ||||||
Réduction du risque de développer des complications osseuses ( analyse des événements multiples »)** (%) | 36 | - | NApp | NApp | NApp | NApp | |||
p-value | 0,002 | NApp | NApp | ||||||
Toute complication osseuse (TIH incluse) | Fractures* | Radiothérapie osseuse | ||||
Acide zolédronique 4 mg | Placebo | Acide zolédronique 4 mg | Placebo | Acide zolédronique 4 mg | Placebo | |
N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
Proprotion de patients avec complications osseuses (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
p-value | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
Médiane de survenue de la première complication osseuse (jours) | 236 | 155 | NA | NA | 424 | 307 |
p-value | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
Taux de morbidité osseuse | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
p-value | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
Réduction du risque de développer des complications osseuses ( analyse des événements multiples »)** (%) | 30,7 | - | NApp | NApp | NApp | NApp |
p-value | 0,003 | NApp | NApp |
Toute complication osseuse (TIH incluse) | Fractures* | Radiothérapie osseuse | ||||
Acide zolédronique 4 mg | Pam 90 | Acide zolédronique 4 mg | Pam 90 | Acide zolédronique 4 mg | Pam 90 | |
N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
Proprotion de patients avec complications osseuses (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
p-value | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
Médiane de survenue de la première complication osseuse (jours) | 376 | 356 | NA | 714 | NA | NA |
p-value | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
Taux de morbidité osseuse | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
p-value | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
Réduction du risque de développer des complications osseuses ( analyse des événements multiples »)** (%) | 16 | - | NApp | NApp | NApp | NApp |
p-value | 0,030 | NApp | NApp |
4ème jour | 7ème jour | 10ème jour | |
Acide zolédronique 4 mg (N = 86) | 45,3 % (p = 0,104) | 82,6 % (p = 0,005)* | 88,4 % (p = 0,002)* |
Acide zolédronique 8 mg (N = 90) | 55,6 % (p = 0,021)* | 83,3 % (p = 0,010)* | 86,7 % (p = 0,015)* |
Pamidronate 90 mg (N = 99) | 33,3 % | 63,6 % | 69,7 % |
*p-values comparées au pamidronate |
Affections du système nerveux | |
Fréquent | Céphalée |
Affections cardiaques | |
Fréquent | Tachycardie |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
Fréquent | rhino-pharyngite |
Affections gastro-intestinales | |
Très fréquent | Nausées, vomissements |
Fréquent | Douleurs abdominales |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
Fréquent | Douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs musculo-squelettiques |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Très fréquent | Fièvre, fatigue |
Fréquent | Réaction aiguë, douleurs |
Investigations | |
Très fréquent | Hypocalcémie |
Fréquent | Hypophosphatémie |
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ayant des métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.
Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l'acide zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion d'acide zolédronique au jour 28.
L'acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t½α 0,24 et t½β 1,87 heure, suivie par une longue phase d'élimination avec une demi-vie d'élimination terminale de t½γ 146 heures. Il n'y a pas d'accumulation plasmatique d'acide zolédronique après administration de doses multiples tous les 28 jours. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et non affectée par le sexe, l'âge, la race et le poids corporel. L'augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de l'acide zolédronique en fin de perfusion mais n'a pas modifié l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.
Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique est élevée.
Aucune donnée pharmacocinétique concernant l'acide zolédronique n'est disponible chez les patients ayant une hypercalcémie ou chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation, et dans les études animales, moins de 3 % de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
La clairance rénale de l'acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64 patients atteints d'un cancer. L'analyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive correspondante de l'acide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, de celle d'un patient ayant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Dans une étude réalisée in vitro, l'acide zolédronique a montré une affinité faible pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport moyen entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de 0,59 dans un intervalle de concentration compris entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction libre allant de 60 % à 2 ng/ml d'acide zolédronique à 77 % à 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
Populations particulières
Enfants
Les données limitées de pharmacocinétique chez l'enfant atteint d'ostéogénèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de l'acide zolédronique chez l'enfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de l'adulte à des taux similaires en mg/kg. L'âge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d'effet sur l'exposition à l'acide zolédronique.
Résumé du profil de sécurité Il a généralement été rapporté une phase de réaction aigue dans les trois jours suivants l'administration d'acide zolédronique avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et frissons; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés). Les risques importants identifiés avec l'acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants : Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, effets indésirables oculaires, fibrillation auriculaire, anaphylaxie. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 1. Tableau des effets indésirables Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et les signalements d'effets indésirables après commercialisation, principalement après l'administration chronique du traitement par l'acide zolédronique 4 mg: Tableau 1 Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique | |
Fréquent | Anémie |
Peu fréquent | Thrombopénie, leucopénie |
Rare | Pancytopénie |
Affections du système immunitaire | |
Peu fréquent | Réaction d'hypersensibilité |
Rare | Oedème de Quincke (angioneurotique) |
Affections psychiatriques | |
Peu fréquent | Anxiété, troubles du sommeil |
Rare | Confusion |
Affections du système nerveux | |
Fréquent | Céphalée |
Peu fréquent | Etourdissements, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence |
Affections oculaires | |
Fréquent | Conjonctivite |
Peu fréquent | Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale |
Très rare | Uvéite, épisclérite |
Affections cardiaques | |
Peu fréquent | Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire |
Rare | Bradycardie |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
Peu fréquent | Dyspnée, toux, bronchoconstriction |
Affections gastro-intestinales | |
Fréquent | Nausées, vomissements, anorexie |
Peu fréquent | Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche |
Affections de la peau et du tissus souscutané | |
Peu fréquent | Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
Fréquent | Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée |
Peu fréquent Rare | Crampes musculaires, ostéonécroses de la mâchoire* Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates) |
Affections du rein et des voies urinaires | |
Fréquent | Atteintes rénales |
Peu fréquent | Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Fréquent | Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice) |
Peu fréquent | Asthénie, dème périphérique, réactions au site d'injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids, choc anaphylactique, urticaire |
Investigations | |
Très fréquent | Hypophosphatémie |
Fréquent | Augmentation de la créatinémie et de l'uricémie, hypocalcémie |
Peu fréquent | Hypomagnésémie, hypokaliémie |
Rare | Hyperkaliémie, hypernatrémie |
* Basé sur les essais cliniques avec revue des cas possibles d'ostéonécrose de la mâchoire. Etant donné que ces rapports sont sujets à des facteurs de confusion, il n'est pas possible d'établir de façon fiable une relation causale à l'exposition au médicament. |
Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).
Allaitement .
Grossesse Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l'acide zolédronique . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'ZOMETA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Allaitement Il n'est pas établi si l'acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. L'ZOMETA est contre-indiqué chez la femme qui allaite . Fécondité Les potentiels effets délétères de l'acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l'inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des biphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l'étude. Ainsi il n'a pas été possible d'éliminer un effet de l'acide zolédronique sur la fertilité chez l'homme.
L'expérience clinique d'un surdosage aigu de l'acide zolédronique est limitée. L'administration par erreur de doses d'acide zolédronique allant jusqu'à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement étant donné qu'une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En présence d'une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction de la nécessité clinique.
Au cours des études cliniques, l'acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue d'interactions cliniquement significatives. In vitro, l'acide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humaines mais aucune étude clinique d'interaction proprement dite n'a été menée. La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, puisque les deux substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur des périodes plus longues que celles requises. La prudence est requise lorsque l'ZOMETA est administré avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible d'une hypomagnésémie pendant le traitement. Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d'altération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque l'ZOMETA est utilisé en association avec la thalidomide. Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante par l'ZOMETA et des médicaments anti-angiogéniques.
Analogues en Russie
р-р д/инфузий:
5 мг/100 мл
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий:
4 мг
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий:
4 мг
концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий:
4 мг/5 мл
концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий:
4 мг|5 мл
концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий:
4 мг|5 мл
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий:
4 мг
Analogues en France
solution pour perfusion:
0,04 mg, 0,05 mg, 4 mg, 5 mg
solution à diluer pour perfusion:
0,8 mg, 4 mg
solution pour perfusion:
5 mg
solution à diluer pour perfusion:
4 mg
solution pour perfusion:
4 mg
poudre et solvant pour solution pour perfusion:
4 mg
solution à diluer pour perfusion:
4 mg