Résumé des caractéristiques du médicament - ARTEZINE

ARTEZINE est indiqué pour le traitement des symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate.

La doxazosine améliore la dynamique urinaire et les symptômes chez les patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate. Cette action est due à un blocage sélectif des récepteurs alpha-1 au niveau des muscles de la prostate et du col vésical.

Chez les patients hypertendus, le blocage des récepteurs alpha-1 des muscles vasculaires entraîne une vasodilatation périphérique. Ceci entraîne une baisse de la pression artérielle par réduction des résistances périphériques.

Aucun phénomène d'échappement thérapeutique n'a été observé au long cours avec ARTEZINE.

Des cas isolés d'élévation de l'activité rénine plasmatique et de tachycardie ont été notés durant un traitement prolongé.

La doxazosine exerce des effets favorables sur le bilan lipidique, avec une augmentation modeste du rapport HDL cholestérol/cholestérol total (environ 4 à 13 % des valeurs initiales). La signification clinique de ces résultats reste à établir.

De plus, la doxazosine améliore la sensibilité à l'insuline chez les patients chez qui cette dernière est altérée.

Il a été montré que le traitement par la doxazosine forme standard a conduit à une régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Aucune étude contrôlée versus placebo n'a évalué l'effet de la doxazosine forme standard ou forme à libération prolongée sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Une analyse intermédiaire de l'étude « Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial » (ALLHAT) a montré que les patients hypertendus ayant au moins un autre facteur de risque majeur de coronaropathie traités par la doxazosine présentaient un risque doublé d'insuffisance cardiaque congestive avec un risque augmenté de 25 % d'évènements cardiovasculaires majeurs comparativement aux patients traités par la chlorthalidone. Le bras doxazosine de l'étude ALLHAT a été interrompu en raison de ces résultats. Aucune différence en termes de mortalité n'a été constatée. Ces résultats peuvent être expliqués par diverses causes telles que les différences d'effet sur la pression artérielle systolique et l'arrêt des diurétiques dans le groupe traité par la doxazosine avant le début du traitement. Les résultats n'ont pas encore été évalués en totalité.

Il a été démontré que la doxazosine forme standard est dépourvue d'effets métaboliques indésirables sur les lipides ou le glucose et convient au traitement des patients diabétiques.

Les données issues des études d'efficacité et de tolérance (au total 1317 patients traités par la doxazosine) conduites chez des patients ayant des valeurs initiales de l'I-PSS ³ 12 et un débit urinaire maximum < 15 ml/sec indiquent que les patients stabilisés avec la doxazosine forme standard à 1 mg, 2 mg ou 4 mg sont également bien équilibrés avec ARTEZINE.

Absorption

Après administration orale aux doses thérapeutiques, ARTEZINE est bien absorbé et atteint progressivement le pic de concentration plasmatique au bout de 8 à 9 heures. La valeur du pic est d'environ un tiers de celle obtenue avec la doxazosine forme standard aux mêmes doses. Les concentrations minimales à 24 heures sont toutefois similaires.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ARTEZINE permettent d'obtenir des concentrations plasmatiques plus écrêtées qu'avec la forme standard.

Le rapport pic/vallée de ARTEZINE est inférieur à 50 % de celui obtenu avec la doxazosine, forme standard.

La biodisponibilité relative à l'état d'équilibre de la doxazosine, par rapport à la forme standard, est de 54 % pour ARTEZINE à 4 mg et de 59 % pour ARTEZINE à 8 mg.

Les paramètres pharmacocinétiques de ARTEZINE chez le sujet âgé ne sont pas significativement différents de ceux observés chez les patients plus jeunes.

Biotransformation/Élimination

L'élimination est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale de 22 heures, ce qui autorise une administration quotidienne unique. La doxazosine est largement métabolisée, moins de 5 % étant excrétée sous forme inchangée.

Les études de pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux, avec la doxazosine, forme standard n'ont montré aucune altération significative comparée aux patients ayant une fonction rénale normale.

On ne dispose que de données limitées chez l'insuffisant hépatique, et sur l'effet des médicaments connus pour influencer le métabolisme hépatique (cimétidine par exemple). Lors d'un essai clinique chez 12 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, l'administration d'une dose unique de doxazosine a été associée à une augmentation de 43 % de l'ASC et à une diminution de 40 % de la clairance orale apparente.

La liaison de la doxazosine aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %.

La doxazosine est métabolisée essentiellement par O-déméthylation et hydroxylation. La doxazosine est largement métabolisée par le foie. Des études in vitro suggèrent que le CYP 3A4 est la principale voie d'élimination ; cependant, les voies métaboliques des CYP 2D6 et CYP 2C9 sont aussi impliquées dans l'élimination, mais dans une moindre mesure.

Les fréquences utilisées sont les suivantes : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100, rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

ARTEZINE est contre-indiqué dans les cas suivants :

Hypotension ou antécédents d'hypotension orthostatique.

Antécédents d'occlusion gastro-intestinale ou œsophagienne, ou réduction du diamètre de la lumière du tube digestif, quel qu'en soit le degré.

Hypertrophie bénigne de la prostate associée à un retentissement sur le haut appareil urinaire, une infection urinaire chronique ou des lithiases de la vessie.

La doxazosine est contre-indiquée en monothérapie chez les patients souffrant d'anurie ou de rétention urinaire, avec ou sans pathologie rénale évolutive associée.

Dans l'indication d'hypertension :

Grossesse

Du fait de l'absence d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte, la sécurité de l'utilisation de la doxazosine pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, la doxazosine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru.

Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans les études chez l'animal, une diminution de la survie fœtale a été observée à hautes doses .

Allaitement

La doxazosine est contre-indiquée pendant l'allaitement étant donné que le médicament s'accumule dans le lait des rates allaitantes et qu'il n'existe pas de données sur l'excrétion dans le lait maternel.

Si le traitement par la doxazosine est nécessaire, l'allaitement doit être interrompu .

Fertilité

Les études animales ont montré une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la doxazosine à des concentrations (20 mg/kg/jour) très supérieures à la dose quotidienne recommandée en clinique (0,13 mg/kg/jour, soit 8 mg/jour pour un patient de 60 kg). Cet effet a été réversible deux semaines après l'arrêt du médicament . Il n'existe pas de données concernant les effets de la doxazosine sur la fertilité masculine chez l'Homme.

Dans l'indication de l'hyperplasie bénigne de la prostate :

En cas de surdosage conduisant à une hypotension, le patient doit être placé en décubitus sans attendre. Dans des cas particuliers, d'autres mesures thérapeutiques pourront être utilisées. La doxazosine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas indiquée.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple sildénafil, tadalafil, vardénafil) et de doxazosine peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients . Aucune étude n'a été menée avec des formulations à libération prolongée de doxazosine.

La majeure partie (98 %) de la doxazosine plasmatique se lie aux protéines. Les données des études in vitro sur du plasma humain indiquent que la doxazosine n'a pas d'effet sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ou de l'indométacine.

Les formulations conventionnelles de doxazosine ont été administrées avec des diurétiques thiazidiques, le furosémide, des bêta‑bloquants, des anti‑inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques, des antidiabétiques oraux, des uricosuriques et des anticoagulants sans interactions médicamenteuses délétères. Cependant, il n'y a pas de données d'études d'interactions médicamenteuses formelles actuellement.

La doxazosine potentialise l'action hypotensive des autres alpha-bloquants et des autres agents antihypertenseurs.

Dans une étude randomisée en ouvert contrôlée contre placebo menée chez 22 hommes volontaires sains, une dose unique de 1 mg de doxazosine a été administrée au premier jour d'un schéma d'administration de cimétidine orale (400 mg deux fois par jour) d'une durée de 4 jours. Il a été observé une augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine, sans modifications statistiquement significatives de la C_max et de la demi-vie moyennes de la doxazosine. L'augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu'elle est co-administrée avec la cimétidine est comprise dans la variation interindividuelle (27 %) de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu'elle est co-administrée avec le placebo.

Les antirhumatismaux non stéroïdiens ou les estrogènes peuvent diminuer l'effet hypotenseur de la doxazosine.

Les sympathomimétiques peuvent réduire l'effet hypotenseur de la doxazosine ; la doxazosine peut diminuer la pression artérielle et les réactions vasculaires à la dopamine, l'éphédrine, l'adrénaline, le métaraminol, la métoxamine et la phényléphrine.