Résumé des caractéristiques du médicament - BI-XIKAM

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d'arthrose.

Traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde ou de la spondylarthrite ankylosante

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) qui fait partie de la famille des oxicams. Il exerce un effet anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique.

L'effet anti-inflammatoire du méloxicam a été démontré sur des modèles classiques d'inflammation. Comme pour les autres AINS, le mécanisme d'action précis demeure inconnu. Cependant, tous les AINS (y compris le méloxicam) ont au moins un mécanisme d'action commun, l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines, connues pour être des médiateurs de l'inflammation.

Absorption

La bioéquivalence a été établie entre la forme suppositoire et la forme gélule. Après administration par voie rectale, les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 heures environ. Les variations entre les concentrations minimales et maximales sont comparables à celles observées pour les formes orales.

Distribution

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (99 %). Il pénètre dans le liquide synovial où il atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de la concentration plasmatique. Le volume de distribution est faible, de 11 litres en moyenne. Les variations interindividuelles sont de l'ordre de 30 à 40 %.

Métabolisme

Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatre métabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs, ont été identifiés dans l'urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxyméloxicam (correspondant à 60 % de la dose) est formé par oxydation d'un métabolite intermédiaire, le 5'-hydroxyméthylméloxicam, qui est également excrété dans une moindre mesure (correspondant à 9% de la dose). Des études in vitro suggèrent que le CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique, avec une contribution mineure de l'isoenzyme CYP3A4. L'activité peroxydase est probablement à l'origine des deux autres métabolites, qui correspondent respectivement à 16 et 4 % de la dose administrée.

Elimination

Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pour moitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5% de la dose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les faeces, seules des traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.

La demi-vie moyenne d'élimination est de l'ordre de 20 heures. La clairance plasmatique totale est de 8 ml/min en moyenne.

Linéarité/Non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre les doses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ou intramusculaire.

Populations particulières

Insuffisance hépatique/rénale

Une insuffisance hépatique ou rénale à un stade léger à modéré n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam. Dans les cas d'insuffisance rénale sévère, l'augmentation du volume de distribution peut entraîner une augmentation des concentrations de la fraction libre de méloxicam. La dose quotidienne de 7,5 mg ne doit pas être dépassée dans ce cas .

Patients âgés

La clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre chez les sujets âgés est légèrement plus faible que celle observée chez les sujets plus jeunes.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé, .

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées ; des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell .

Les fréquences des évènements rapportées ci-dessous sont basées sur les taux de survenue des effets indésirables observés lors des essais cliniques. Les données sont issues d'essais cliniques réalisés sur 3750 patients traités par des doses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de méloxicam sous forme de comprimés ou de gélules sur des périodes allant jusqu'à 18 mois (durée moyenne de traitement 127 jours).

Le tableau suivant résume les effets indésirables du méloxicam catégorisés par classe de système organe d'après la terminologie MedDRA avec leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).

Classe de système organe MedDRA	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Anémie
	Peu fréquent	Leucopénie, thrombopénie, agranulocytose
Affections du système immunitaire	Rare	Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent	Rétention sodique et hydrique, hyperkaliémie
Affections psychiatriques	Rare	Troubles de l'humeur, insomnie, cauchemars
Affections du système nerveux	Fréquent	Sensations vertigineuses, céphalées
	Peu fréquent	Vertiges, acouphènes, somnolence
	Rare	Confusion
Affections oculaires	Rare	Troubles visuels, y compris vision floue
Affections cardiaques	Peu fréquent	Palpitations, insuffisance cardiaque
Affections vasculaires	Peu fréquent	Hypertension, flush
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rare	Crise d'asthme*
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Dyspepsie, nausée, vomissements, douleurs abdominales, constipation, flatulences, diarrhées, méléna, hématémèse
	Peu fréquent	Oesophagite, stomatite, hémorragie gastro-intestinale, ulcères gastro-duodénaux
	Rare	Perforation gastro-intestinale, gastrite, colite, exacerbation d'une colite ou d'une maladie de Crohn
	Fréquence inconnue	Pancréatite
Affections hépatobiliaires	Rare	Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Prurit, éruption cutané
	Peu fréquent	Urticaire
	Rare	Œdème de Quincke, réactions de photosensibilisation
	Très rare	Réactions bulleuses telles qu'érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)
Affections du rein et des voies urinaires	rare	Insuffisance rénale aigüe**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Oedème
Investigations	Peu fréquent	Augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la créatininémie, augmentation de l'urémie

* chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à d'autres AINS.

** chez les patients présentant des facteurs de risque .

Réactions indésirables qui n'ont pas été observées avec le produit mais qui sont généralement considérées comme possibles avec d'autres médicaments de cette classe

Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique et de nécrose papillaire rénales ont été signalés.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

troisième trimestre de la grossesse ,

enfants et adolescents de moins de 16 ans,

hypersensibilité au méloxicam ou à l'un des excipients, ou hypersensibilité aux molécules d'activité proche telles que AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), acide acétylsalicylique (aspirine),

BI-XIKAM ne doit pas être administré aux patients ayant développé des signes d'asthme, de polypes nasaux, d'œdème de Quincke ou d'urticaire après administration d'acide acétylsalicylique (aspirine) ou d'autres AINS,

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

insuffisance hépato-cellulaire sévère,

Insuffisance rénale sévère non dialysée,

hémorragies gastro-intestinales, antécédents d'hémorragies cérébrales ou autres troubles hémorragiques,

insuffisance cardiaque sévère.

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Les données issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque est augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicam est à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse.

En cas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la durée du traitement doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

le fœtus :

à une toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),

à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios.

la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse :

à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant, pouvant survenir même à très faible dose,

à une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam, les AINS sont connus pour passer dans le lait maternel. L'administration de BI-XIKAM n'est donc pas recommandée en cas d'allaitement.

En cas de surdosage aigu aux AINS les symptômes sont limités à une léthargie, somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques. En général, ces troubles disparaissent avec un traitement symptomatique. Une hémorragie gastro-intestinale est possible. Un surdosage sévère peut conduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, des perturbations de la fonction hépatique, une détresse respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsus cardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la prise d'AINS à dose thérapeutique. Ce phénomène peut aussi se produire en cas de surdosage.

En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit être instauré et les fonctions vitales doivent être soutenues.

Lors d'un essai clinique, une accélération de l'élimination du méloxicam a été mise en évidence suite à l'administration par voie orale de colestyramine (4 g, 3 fois par jour).

Les études d'interaction ont été effectuées que chez l'adulte.

Interactions pharmacodynamiques

+ Autres anti-Inflammatoires non stéroïdiens (AINS), et acide acétylsalicylique > 3 g/jour

L'administration de plusieurs AINS en même temps peut accroître le risque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinaux, par effet synergique.

L'administration concomitante de méloxicam avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l'acide acétylsalycilique donnée à doses anti-inflammatoires (1 g par prise ou 3 g par jour) n'est pas recommandée.

+ Anticoagulants et héparine administrés chez le sujet âgé ou à doses curatives

Risque considérablement accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale. Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine . L'administration concomitante d'AINS et d'anticoagulants ou d'héparine administrée chez le sujet âgé ou à doses curatives n'est pas recommandée .

Dans les autres cas, la prudence est nécessaire lors de l'administration d'héparine en raison d'un risque hémorragique accru.

Une surveillance étroite de l'INR est nécessaire si l'association ne peut être évitée.

+ Thrombolytiques et antiagrégants plaquettaires

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et antagonistes de l'angiotensine II (tels les sartans)

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agents antihypertenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés ayant une fonction rénale altérée), l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou d'un antagoniste de l'angiotensine II à des traitements inhibant la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. En conséquence, toute association de ce type doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé.

+ Autres antihypertenseurs (par exemple bêta-bloquants) :

Comme dans le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de l'effet anti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition des prostaglandines à effet vasodilatateur).

+ Inhibiteurs de la calcineurine (par exemple ciclosporine, tacrolimus)

Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonction rénale doit être mesurée. Il est conseillé de surveiller la fonction rénale, en particulier chez le sujet âgé.

+ Dispositifs intra-utérins

Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des dispositifs intra-utérins. Cette diminution de l'efficacité des dispositifs intra-utérins préalablement rapportée pour des traitements par AINS nécessite toutefois d'être confirmée.

+ Corticoïdes (par exemple les glucocorticoïdes)

L'utilisation concomitante avec les corticoïdes nécessite de la prudence en raison de l'augmentation du risque d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale.

Interactions pharmacocinétiques (effet du méloxicam sur la pharmacocinétique d'autres médicaments)

+ Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie (par diminution de l'excrétion rénale de lithium) qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitante de lithium et d'AINS n'est pas recommandée . Si cette association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémie est nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement par le méloxicam.

+ Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. En conséquence, l'administration concomitante d'AINS n'est pas recommandée chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) .

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles de méthotrexate, en particulier, en cas d'altération de la fonction rénale. En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de la fonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposent en cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur trois jours consécutifs, en raison du risque d'augmentation de la toxicité liée à l'augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit pas significativement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, il faut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir ci-dessus) .

Interactions pharmacocinétiques (effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du méloxicam)

+ Colestyramine

La colestyramine accélère l'élimination du méloxicam en interrompant la circulation entéro-hépatique. Cet effet entraîne une augmentation de la clairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13 ± 3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant une significativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, la cimétidine ou la digoxine.