Résumé des caractéristiques du médicament - Diphereline^®

Diphereline^® est indiqué pour le traitement du cancer avancé de la prostate.

La triptoréline, un agoniste de la LH-RH, agit comme un puissant inhibiteur de la sécrétion des gonadotrophines lorsqu'il est donné de façon continue et à doses thérapeutiques.

Chez les animaux mâles ou chez l'homme, des études ont montré qu'après administration de triptoréline, survient dans un premier temps une augmentation transitoire des taux circulant de l'hormone lutéinique (LH), de l'hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone.

Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoque une diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppression de la synthèse des stéroïdes ovariens et testiculaires. Une diminution des taux sériques de la testostérone à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalement apparaît entre 2 et 4 semaines après le début du traitement. Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels accessoires. Ces effets sont généralement réversibles après arrêt du médicament.

Chez l'animal, l'administration de triptoréline conduit à une inhibition de la croissance de certaines tumeurs prostatiques hormonosensibles dans des modèles expérimentaux.

Absorption

Après une injection unique par voie intramusculaire de Diphereline^® LP chez des volontaires sains de sexe masculin, le pic moyen de triptoréline sérique était de 28,4 ng/ml à 1-3 heures et de 0,084 ng/ml à 4 semaines. La biodisponibilité absolue de la triptoréline par voie intramusculaire relative à la voie intraveineuse était d'environ 83%. Après administration répétée de Diphereline^® LP tous les mois par voie intramusculaire, aucune accumulation significative n'a été observée.

Distribution

Les résultats d'essais pharmacocinétiques conduits chez l'homme sain indiquent qu'après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d'environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins. Comme il n'a pas pu être montré que la triptoréline à des concentrations thérapeutiques se lie aux protéines plasmatiques, les interactions médicamenteuses entraînant un déplacement du site de liaison aux protéines sont improbables.

Métabolisme

Les métabolites de la triptoréline n'ont pas été déterminés chez l'homme. Toutefois, des données pharmacocinétiques chez l'homme suggèrent que des fragments C-terminaux produits par dégradation tissulaire sont, soit complètement dégradés dans les tissus, soit rapidement dégradés dans le plasma ou éliminés par les reins.

Elimination

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain de sexe masculin, 42% de la dose était éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée, pour augmenter jusqu'à 62% chez les sujets insuffisants hépatiques.

Comme la clairance de la créatinine (Cl_creat) chez les volontaires sains est de 150 ml/min et de seulement 90 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, ceci indique que le foie est un site majeur d'élimination de la triptoréline. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de la triptoréline de 212 ml/min, cette dernière étant dépendante d'une combinaison de l'élimination rénale et hépatique.

Populations particulières

Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez des sujets avec une insuffisance rénale modérée (Cl_creat 40 ml/min), la triptoréline avait une demi-vie d'élimination de 6,7 heures, et de 7,81 heures chez les sujets avec un insuffisance rénale sévère (Cl_creat 8,9 ml/min) et de 7,65 heures chez les patients avec une insuffisance hépatique (Cl_creat 89,9 ml/min).

Les effets de l'âge et de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'ont pas été étudiés. Néanmoins, les données pharmacocinétiques obtenues chez de jeunes volontaires sains de sexe masculin âgés de 20 à 22 ans avec une clairance de la créatinine élevée (approximativement 150 ml/min) indiquent que la triptoréline était éliminée deux fois plus rapidement chez cette population jeune. Ceci est dû au fait que la clairance de la triptoréline est corrélée à la clairance de la créatinine totale, cette dernière est connue pour diminuer avec l'âge.

Du fait de la large marge thérapeutique de la triptoréline et comme Diphereline^® LP se présente sous forme d'une formulation à libération prolongée, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique:

La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la triptoréline n'est pas simple à déterminer car elle est non linéaire et dépendante de la durée d'administration. Toutefois, après une administration unique chez des sujets non pré-traités, la triptoréline induit une augmentation dose dépendante de la réponse en termes de LH et de FSH. Lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours et par conséquent la sécrétion de testostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent que l'augmentation maximale de la testostérone est atteinte après environ 4 jours avec un C_max équivalent, qui est indépendant de la vitesse de libération de la triptoréline. La réponse initiale n'est pas maintenue malgré l'exposition continue à la triptoréline et est suivie par une diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, le degré d'exposition à la triptoréline peut varier largement sans affecter l'effet global sur les taux de testostérone sériques.

Etant donné que les patients souffrant de cancer avancé de la prostate sont généralement âgés et ont d'autres maladies fréquemment rencontrées dans cette population, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90 % des patients inclus dans les études cliniques, et la détermination de la cause a été souvent difficile.

Comme il a été observé avec d'autres agonistes de la LH-RH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les plus communément observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets physiologiques attendus: augmentation initiale des taux de testostérone, suivie d'une suppression presque complète du taux de testostérone.

Ces effets, observés chez environ 50 % des patients, incluaient des bouffées de chaleur, une impuissance et une diminution de la libido. A l'exception de réactions immuno allergiques (rares) et des réactions au site d'injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pour être liés aux changements de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et ont été considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration chimique ou chirurgicale. La fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très commun (>1/10); commun (>1/100, < 1/10); peu commun (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, < 1/1000) très rare (<1/10000).

La triptoréline, comme les autres agonistes de la LH-RH, provoque une augmentation transitoire des taux circulant de testostérone durant la première semaine après la première injection de la formulation à libération prolongée. A la suite de l'augmentation initiale des taux circulant de testostérone, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une aggravation temporaire des signes et symptômes de leur cancer de la prostate, se manifestant généralement par une augmentation des douleurs liées au cancer, qui peuvent être traitées de façon symptomatique (cf. section 4.4: mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Des cas isolés d'exacerbation des symptômes liés à la maladie tels qu'une obstruction de l'urètre ou une compression médullaire par des métastases peuvent survenir. C'est pourquoi les patients avec des lésions vertébrales métastatiques et/ou avec une obstruction des voies urinaires hautes ou basses doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant les premières semaines de traitement.

L'utilisation des analogues synthétiques de la LH-RH dans le traitement du cancer de la prostate peut être associée à une augmentation de la perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture. Elle peut également conduire à un diagnostique erroné de métastases osseuses.

Le traitement par analogue de la LH-RH peut révéler la présence jusque là inconnue d'un adénome gonadotrophique de l'hypophyse. Une apoplexie pituitaire se caractérise par l'apparition soudaine de maux de tête, d'altération de la vision et d'ophtalmoplégie.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la LH-RH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la LH-RH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l'involution thymique.

Comme pour d'autres agonistes de la LH-RH, une hypersensibilité ainsi que des réactions anaphylactiques ont été rapportées avec la triptoréline.

Diphereline^® est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à la triptoréline, à la LH-RH (Hormone libérant l'hormone lutéinisante), aux autres analogues de la LH-RH ou à un des excipients de Diphereline^® .

Diphereline^® est contre-indiqué chez les patients présentant une compression médullaire secondaire aux métastases du cancer de la prostate.

Diphereline^® n'est pas indiqué chez les patients souffrant d'un cancer de la prostate hormono-résistant.

Diphereline^® n'est pas indiqué chez la femme.

Les propriétés pharmaceutiques de Diphereline^® et son mode d'administration rendent le risque de surdosage accidentel ou intentionnel improbable. Il n'y a pas de données de surdosage chez l'homme. Des tests réalisés chez l'animal suggèrent qu'aucun effet autre que les effets thérapeutiques attendus sur la concentration d'hormones sexuelles et sur l'appareil reproducteur n'est attendu avec des doses plus élevées de Diphereline^® . En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon symptomatique.

Lorsque la triptoreline est administrée avec des médicaments agissant sur la sécrétion pituitaire des gonadotrophines le patient doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment de son statut hormonal.

L'inhibition de la sécrétion androgénique pouvant provoquer un allongement de l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de Diphereline^® et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou de médicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointe tels les médicaments antiarythmiques de classe IA (par exemple : quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc doit être évaluée avec attention .