Résumé des caractéristiques du médicament - TRIFIDE

Trifide LP est indiqué pour le traitement du cancer avancé de la prostate.

La triptoréline, un agoniste de la LH-RH, agit comme un puissant inhibiteur de la sécrétion des gonadotrophines lorsqu'il est donné de façon continue et à doses thérapeutiques.

Chez les animaux mâles ou chez l'homme, des études ont montré qu'après administration de triptoréline, survient dans un premier temps une augmentation transitoire des taux circulant de l'hormone lutéinique (LH), de l'hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone.

Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoque une diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppression de la synthèse des stéroïdes ovariens et testiculaires. Une diminution des taux sériques de la testostérone à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalement apparaît entre 2 et 4 semaines après le début du traitement. Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels accessoires. Ces effets sont généralement réversibles après arrêt du médicament.

Chez l'animal, l'administration de triptoréline conduit à une inhibition de la croissance de certaines tumeurs prostatiques hormonosensibles dans des modèles expérimentaux.

Absorption

Après une injection unique par voie intramusculaire de Trifide LP chez les patients souffrant de cancer de la prostate, le t_max était de 2 (2-6) heures et le C_max (0-85 jours) de 37.1 (22.4-57.4) ng/ml. La triptoréline ne s'est pas accumulée après 9 mois de traitement.

Distribution

Les résultats d'essais pharmacocinétiques conduits chez l'homme sain indiquent qu'après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d'environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins. Comme il n'a pas pu être montré que la triptoréline se lie aux protéines plasmatiques aux concentrations thérapeutiques, les interactions médicamenteuses dues à un déplacement du site de liaison aux protéines sont improbables.

Métabolisme

Les métabolites de la triptoréline n'ont pas été déterminés chez l'homme. Toutefois, des données pharmacocinétiques chez l'homme suggèrent que les fragments C-terminaux produits par dégradation tissulaire sont, soit complètement dégradés dans les tissus soit rapidement dégradés dans le plasma ou éliminés par les reins.

Elimination

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain, 42% de la dose était éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée, pour augmenter jusqu'à 62% chez les sujets insuffisants hépatiques. Comme la clairance à la créatinine (Cl_creat) chez les volontaires sains est de 150 ml/min et de seulement 90 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, ceci indique que le foie est un site majeur d'élimination de la triptoréline. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min, cette dernière étant une combinaison de l'élimination rénale et hépatique.

Populations particulières

Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée (Cl_creat 40 ml/min), la triptoréline avait une demi-vie d'élimination de 6,7 heures, 7,81 heures chez les sujets avec un insuffisance rénale sévère (Cl_creat 8,9 ml/min) et de 7,65 heures chez les patients avec une insuffisance hépatique (Cl_creat 89,9 ml/min).

Les effets de l'âge et de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'ont pas été étudiés. Néanmoins, des données pharmacocinétiques obtenues chez de jeunes volontaires sains âgés de 20 à 22 ans avec une clairance à la créatinine élevée (approximativement 150 ml/min) indiquent que la triptoréline était éliminée deux fois plus rapidement chez cette population jeune. Ceci est dû au fait que la clairance à la triptoréline est corrélée à la clairance à la créatinine totale, qui est connue pour diminuer avec l'âge.

Au vu de l'importante marge thérapeutique de la triptoréline et comme Trifide LP se présente sous forme d'une formulation à libération prolongée, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la triptoréline n'est pas simple à déterminer car elle est non linéaire et dépendante de la durée d'administration. Toutefois, après administration aiguë chez des sujets non traités, la triptoréline induit une augmentation dose dépendante de la réponse en termes de LH et de FSH. Lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours et par conséquent la sécrétion de testostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent que l'augmentation maximale de la testostérone est atteinte après environ 4 jours avec un C_max équivalent, qui est indépendant de la vitesse de libération de la triptoréline. La réponse initiale n'est pas maintenue malgré l'exposition continue à la triptoréline et est suivie par une diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, le degré d'exposition à la triptoréline peut varier largement sans affecter l'effet global sur les taux de testostérone sériques.

Etant donné que les patients souffrant de cancer avancé de la prostate sont généralement âgés et ont d'autres maladies fréquemment rencontrées dans cette population âgée, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90 % des patients inclus dans les études cliniques, la cause étant difficile à déterminer. Comme il a été observé avec d'autres agonistes de la LH-RH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les plus communément observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets pharmacologiques attendus: augmentation initiale des taux de testostérone, suivie d'une suppression presque complète de la testostérone. Ces effets, observés chez environ 50 % des patients, incluaient des bouffées de chaleur, une impuissance et une diminution de la libido. A l'exception de réactions immuno allergiques (rares) et au site d'injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pour être liés aux changements de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale. La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très commun (>1/10) ; commun (>1/100, < 1/10) ; peu commun (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, < 1/1000), très rare (<1/10000).

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulant de testostérone durant la première semaine après la première injection de la formulation à libération prolongée. A la suite de l'augmentation initiale des taux circulant de testostérone, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une aggravation temporaire des signes et des symptômes de leur cancer de la prostate, se manifestant généralement par une augmentation des douleurs liées au cancer, qui peuvent être traitées de façon symptomatique (cf. section 4.4 : mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Des cas isolés d'exacerbation des symptômes liés à la maladie tels qu'une obstruction de l'urètre ou une compression de la moelle épinière par des métastases peuvent survenir. C'est pourquoi les patients avec des lésions métastatiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l'appareil urinaire doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant les premières semaines de traitement. L'utilisation des analogues synthétiques de la LH-RH dans le traitement du cancer de la prostate peut être associée à une perte osseuse qui peut conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture. Elle peut également conduire à un diagnostic erroné de métastases osseuses.

Le traitement par des analogues de la LH-RH peut révéler la présence jusque là inconnue d'un adénome gonadotrophique de l'hypophyse. Une apoplexie pituitaire se caractérise par l'apparition soudaine de maux de tête, d'altération de la vision et d'ophtalmoplégie.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la LH-RH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la LH-RH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l'involution thymique.

Une hypersensibilité ainsi que des réactions anaphylactiques ont été rapportées avec la triptoréline.

Trifide LP est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la triptoréline, à la LH-RH (Hormone libérant l'hormone lutéinisante), aux autres analogues de la LH-RH ou à un des excipients de Trifide LP.

Trifide LP n'est pas indiqué chez les patients souffrant d'un cancer de la prostate hormono-indépendant.

Trifide LP est contre-indiqué chez les patients ayant une compression de la moelle épinière par les métastases du cancer de la prostate.

Trifide LP n'est pas indiqué chez la femme.

Des études chez l'animal ont mis en évidence des effets sur les paramètres de l'appareil reproducteur (Cf. section 5.3 Données de sécurité préclinique).

Les propriétés pharmaceutiques de Trifide LP et son mode d'administration rendent le risque de surdosage accidentel ou intentionnel improbable. Il n'y a pas de données de surdosage chez l'homme. Des tests réalisés chez l'animal suggèrent qu'aucun autre effet que les effets thérapeutiques sur la concentration d'hormones sexuelles et sur l'appareil reproducteur n'est attendu avec des doses plus élevées de Trifide LP. En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon symptomatique.

Aucune interaction n'a été rapportée entre Trifide LP et d'autres médicaments. En l'absence de données pertinentes et par précaution, les médicaments pouvant induire une hyperprolactinémie ne doivent pas être prescrits de façon concomitante avec Trifide LP, l'hyperprolactinémie réduisant le nombre de récepteurs pituitaires à la LH-RH.

Il existe un risque potentiel d'hématome au site d'injection chez les patients traités par des anticoagulants (Cf. section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Au début du traitement, la triptoréline peut causer comme les autres agonistes de la LH-RH une augmentation transitoire du taux sérique de testostérone. Cela peut conduire à des cas isolés d'aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement. Un nombre réduit de patients peut éprouver une augmentation temporaire des douleurs osseuses, qui peuvent être traitées symptomatiquement. Comme pour les autres agonistes de la LH-RH, des cas isolés de compression médullaire ou d'obstruction de l'urètre ont été observés. En cas de compression médullaire ou de développement d'une insuffisance rénale, un traitement standard de ces complications devra être institué et dans les cas extrêmes une orchiectomie d'urgence devra être envisagée. Un suivi attentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, en particulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales et/ou d'obstruction des voies urinaires. Lors de la phase initiale du traitement, une attention particulière doit être portée sur l'administration supplémentaire d'un anti-androgène adapté afin de neutraliser l'augmentation initiale du taux sérique de testostérone et l'aggravation des symptômes cliniques.

Une fois que le taux de testostérone a atteint celui de la castration à la fin du premier mois, ce taux est maintenu aussi longtemps que les patients reçoivent leur injection mensuelle.

L'efficacité du traitement peut être suivie en mesurant les taux sériques de testostérone et l'antigène spécifique de la prostate (PSA).

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas de diminution supplémentaire des taux de testostérone.

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d'hématome au site d'injection.

L'administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système hypophyso-gonadique. Un retour à la normale est généralement obtenu entre 4 à 12 semaines après l'interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction hypophyso-gonadique conduits pendant le traitement et 4 à 12 semaines après l'interruption du traitement avec un agoniste de la LH-RH, peuvent induire le clinicien en erreur.