Résumé des caractéristiques du médicament - FLATIPLAT

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique est indiqué pour:

le traitement adjuvant du cancer du colon de grade III (stade C de Duke), suite à la résection complète de la tumeur primaire,

le traitement du cancer colorectal métastatique.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, représentant d'une nouvelle classe de platine dans lequel l'atome de platine est complexé avec un l,2 diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platinum

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et anti-tumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux incluant des modèles de cancer colorectal humain.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m² toutes les deux semaines) combinée avec 5-fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans 3 études cliniques:

En traitement de première ligne, l'étude comparative à deux groupes de phase III, EFC 2962, a randomisé 420 patients à recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 210) ou l'association d'oxaliplatine avec 5-FU/AF(FOLFOX 4, N = 210).

Patients prétraités: l'étude comparative phase III EFC 4584 à 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'association d'irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, à recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 275), soit oxaliplatine seul (N = 275) ou l'association d'oxaliplatine avec 5-FU/AF(Folfox 4, N = 271).

Finalement, l'étude phase II non contrôlée EFC 2964 a inclus des patients réfractaires à 5-FU/AFseul, et qui ont été traités avec l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF(Folfox 4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC 2962 en traitement de première ligne et EFC 4584 chez des patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement plus élevé et une prolongation de la survie sans progression (SSP)/temps à progression (TAP) comparé à un traitement avec 5-FU/AFseul

Dans l'étude EFC 4584 avec des patients prétraités réfractaires, la différence en survie médiane globale entre l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AFet 5-FU/AFseul n'était statistiquement pas significative.

Taux de réponse en-dessous FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Survie moyenne sans progression (PFS) / Temps moyen jusqu'à progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Survie générale moyenne (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Chez les patients prétraités (EFC 4584), avec des symptômes au début, une proportion plus élevée des patients traités par oxaliplatine/5-fluorouracil/acide folinique a ressenti une amélioration significative de ses symptômes liés à la maladie, comparé aux patients traités avec 5-fluorouracil/acide folinique seul (27,7 % versus 14,6 % p = 0,0033). Chez les patients non-prétraités (EFC 2962) on n'a pas observé de différence statistiquement significative pour les critères de qualité de vie entre les 2 groupes de traitement. Toutefois les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle sur le plan de l'état de santé général et de la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour la tolérance digestive (nausées vomissements).

Dans le traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III, EFC 3313 MOSAIC, a randomisé 2246 patients (899 grade II/B2 de Duke et 1347 grade III/ C de Duke) a recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 1123 (B2/C) = 448/675) soit l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF(FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672), suite à la résection complète de la tumeur primaire de cancer colorectal.

Dans le cadre du traitement adjuvant, après résection complète de la tumeur primitive de cancer colique, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 stade II / B2 Duke et 1347 stade III / C Duke) dans les groupes 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675)) ou oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C = 451 / 672)).

EFC 3313 survie à 3 ans sans pathologie (analyse ITT)* pour l'ensemble de la population

*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

L'étude a démontré un avantage globalement significatif pour la survie sans pathologie à 3 ans pour l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport à 5-FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la population

*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie à 3 ans sans pathologie, c'est à dire le « primary endpoint » de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients dans le groupe FOLFOX4 était en vie par rapport à 83,8 % dans le groupe LV5FU2. Cela se traduisait par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4 sans atteindre une signification statistique (hasard ratio = 0,90).

Cela se traduisait par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4 sans atteindre une signification statistique (hasard ratio = 0,90).

Les chiffres étaient de 92,2 % contre 92,4 % pour les patients avec grade II (B2 de Duke) (hasard ratio = 1,01) et de 80,4 % contre 78,1 % pour les patients avec grade III (C de Duke) (hasard ratio = 0,87), respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.

Les données pharmacocinétiques des composants actifs individuels n'ont pas été déterminées. Celles du platine ultrafiltré (représentant l'ensemble de toutes les formes non liées de platine, active et inactive), mesurées après perfusion de 2 heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et 85 mg/m² oxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles figurent au tableau suivant:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² répétées toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes ASC0-48 et valeurs C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes ASC, Vss, CL et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, C_max, ASC, ASC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale. t½α, t½β, t½γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré est retrouvé dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines.

Les fixations irréversibles aux hématies et dans le plasma déterminent, dans ces milieux, des demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine dans le plasma ultrafiltré n'a été observée après administration de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou 130 mg/m² toutes les 3 semaines, le steady state étant atteint dès la première cure dans cette matrice. La variabilité inter- et intra- individuelle est, en général, faible.

Aucune accumulation du platine dans le plasma ultrafiltré n'a été observée après administration de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou 130 mg/m² toutes les 3 semaines, le steady state étant atteint dès la première cure dans cette matrice. La variabilité inter- et intra- individuelle est, en général, faible. La variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, la biotransformation résulte d'une dégradation non enzymatique et aucun métabolisme du cycle diaminocyclohexane (DACH) par le cytochrome P450 n'a été mis en évidence.

Chez les patients, l'oxaliplatine subit une métabolisation extensive, le produit originel n'étant plus détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin de la deuxième heure de perfusion. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant le monochloro- le dichloro- et le diaquo DACH de platine ont été identifiés dans la circulation systémique ainsi qu'un certain nombre de dérivés conjugués inactifs à des intervalles de temps ultérieurs.

L'élimination du platine se fait de manière prédominante par voie urinaire, la clairance se faisant principalement dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^ème jour, environ 54 % de la dose sont éliminés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet de l'insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

L'oxaliplatine est contre-indiqué en cas de:

antécédents connus d'hypersensibilité au produit ou à un des excipients;

allaitement;

dépression médullaire avant l'initiation de la première cure, fondée sur un taux de neutrophiles < 2 x 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 x 10⁹/l;

neuropathie périphérique sensitive avec atteinte fonctionnelle avant la première cure;

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Dans les études expérimentales sur les animaux, une toxicité de la reproduction a été observée. De ce fait, l'usage de l'oxaliplatine n'est pas recommandé pendant la grossesse. En outre, l'utilisation de l'oxaliplatine n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas des méthodes de contraception efficaces.

Son utilisation ne devrait être envisagée qu'après information adéquate de la patiente du risque encouru par le fœtus et avec son consentement.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié.

L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement à l'oxaliplatine

Pendant le traitement à l'oxaliplatine, des méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées et pendant une période de 4 mois après le traitement chez les femmes et 6 mois chez les hommes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié.

L'oxaliplatine peut affecter la fertilité .

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.

En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.

Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation protéique de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.