Genfatinib - L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo.
Le médicament Genfatinib appartient au groupe appelés Inhibiteurs de protéine kinase
Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A. (ARGENTINE) - Genfatinib comprimé pelliculé 100 мг , ЛСР-008978/10 - 31.08.2010
Genfatinib
comprimé pelliculé 100 мг, 400 мг
Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A. (ARGENTINE)
Genfatinib est indiqué dans le traitement :
des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron-alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1- PDGFRα.
L'effet d'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.
Genfatinib est indiqué dans :
le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et des patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.
Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP non-résécables et/ou métastatiques. L'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDG FR est très limitée . A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib
La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Il existe une forte variabilité inter-patient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4%) comparée à une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudié.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de l'ASC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.
L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de radioactivité (ASC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 μM) et le fluconazole (IC50 118 μM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être cliniquement significative.
In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7, 9 µmol/l respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 2- 4 μmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5- fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.
Élimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors 25 d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez l'enfant
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m²/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) à J8 et J1 pour une dose de 340 mg/m²/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel, et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
Altération des fonctions organiques
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib .
Résumé du profil de sécurité
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration de l'imatinib et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron.
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvant être imputables au traitement par l'imatinib ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des dèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des dèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces dèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose d'imatinib.
Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie ont été observées. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.
Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, dème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans dème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Les effets indésirables
Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1 - Tableau de synthèse des effets indésirables
Infections et infestations | |||
Peu fréquent | Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie | ||
Rare | Infection fongique | ||
Fréquence indéterminée | Réactivation de l'hépatite B | ||
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) | |||
Rare: | Syndrome de lyse tumorale | ||
Fréquence indéterminée | Hémorragie tumorale/nécrose tumorale* | ||
Affections du système immunitaire | |||
Fréquence indéterminée | Choc anaphylactique* | ||
Affections hématologiques et du système lymphatique | |||
Très fréquent | Neutropénie, thrombopénie, anémie | ||
Fréquent | Pancytopénie, neutropénie fébrile | ||
Peu fréquent | Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie, lymphadénopathie | ||
Rare | Anémie hémolytique | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
Fréquent | Anorexie | ||
Peu fréquent | Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie | ||
Rare | Hyperkaliémie, hypomagnésémie | ||
Affections psychiatriques | |||
Fréquent | Insomnie | ||
Peu fréquent | Dépression, diminution de libido, anxiété | ||
Rare | Confusion | ||
Affections du système nerveux | |||
Très fréquent | Céphalées | ||
Fréquent | Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie | ||
Peu fréquent | Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale | ||
Rare | Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique | ||
Fréquence indéterminée | dème cérébral* | ||
Affections oculaires | |||
Fréquent | dème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble | ||
Peu fréquent | Irritation oculaire, douleur oculaire, dème orbitaire, hémorragie sclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, dème maculaire | ||
Rare | Cataracte, glaucome, dème papillaire | ||
Fréquence indéterminée | Hémorragie du corps vitré* | ||
Affections de l'oreille et du labyrinthe | |||
Peu fréquent | Vertiges, acouphènes, perte auditive | ||
Affections cardiaques | |||
Peu fréquent | Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, dème pulmonaire | ||
Rare | Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique | ||
Fréquence indéterminée | Péricardite*, tamponnade* | ||
Affections vasculaires4 | |||
Fréquent | Bouffées vasomotrices, hémorragie | ||
Peu fréquent | Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud | ||
Fréquence indéterminée | Thrombose/embolie* | ||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
Fréquent | Dyspnée, épistaxis, toux | ||
Peu fréquent | Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite | ||
Rare | Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire | ||
Fréquence indéterminée | Insuffisance respiratoire aiguë10*, pneumopathie interstitielle* | ||
Affections gastro-intestinales | |||
Très fréquent | Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale | ||
Fréquent | Flatulence, ballonnements, reflux gastro-sophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite | ||
Peu fréquent | Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale, éructation, méléna, sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite | ||
Rare | Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire | ||
Fréquence indéterminée | Ileus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*, ectasie vasculaire de l'antre gastrique (EVAG)* | ||
Affections hépatobiliaires | |||
Fréquent | Elévation des enzymes hépatiques | ||
Peu fréquent | Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère | ||
Rare | Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique | ||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |||
Très fréquent | dème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash | ||
Fréquent | Prurit, dème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité | ||
Peu fréquent | Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse | ||
Rare | Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, dème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée | ||
Fréquence indéterminée | Érythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichenoïde*, lichen plan*, nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)* | ||
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |||
Très fréquent | Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies, arthralgies, douleurs osseuses9 | ||
Fréquent | Gonflement des articulations | ||
Peu fréquent | Raideur articulaire et musculaire | ||
Rare | Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie | ||
Fréquence indéterminée | Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez l'enfant* | ||
Affections du rein et des voies urinaires | |||
Peu fréquent | Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie | ||
Fréquence indéterminée | Insuffisance rénale chronique | ||
Affections des organes de reproduction et du sein | |||
Peu fréquent | Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mamelons, gonflement des seins, dème du scrotum | ||
Rare | Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique | ||
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
Très fréquent | Rétention hydrique et dème, fatigue | ||
Fréquent | Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité | ||
Peu fréquent | Douleur thoracique, malaise | ||
Investigations | |||
Très fréquent | Prise de poids | ||
Fréquent | Perte de poids | ||
Peu fréquent | Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines | ||
Rare | Augmentation de l'amylasémie | ||
*Les types de réactions suivantes ont principalement été observées au cours de la commercialisation d'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas individuels ainsi que les effets indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi et des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non enregistrées. Comme ces effets sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.
1 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation.
3 Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4 Les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).
5 L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.
8 Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
9 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC.
10 Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.
Anomalies biologiques
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109 /l ; taux de plaquettes < 50 x 109 /l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109 /l; plaquettes < 10 x 109 /l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par l'imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC.
Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale .
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant été traitées par imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le risque potentiel sur le ftus en clinique n'est pas connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le ftus.
Allaitement
Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doivent pas allaiter.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques . Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant de l'imatinib et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par imatinib doivent consulter leur médecin.
Analogues en Russie
капсулы:
100 мг
таб., покр. плен. обол.:
100 мг, 400 мг
капсулы:
100 мг
таб., покр. плен. обол.:
100 мг, 400 мг
капсулы:
100 мг, 50 мг
капсулы:
100 мг
Analogues en France
comprimé pelliculé:
100 mg, 400 mg
gélule:
100 mg, 50 mg
comprimé pelliculé:
100 mg, 400 mg
gélule:
100 mg, 400 mg, 50 mg
comprimé dispersible:
100 mg, 400 mg