Résumé des caractéristiques du médicament - Naropin

Adulte et enfant de plus de 12 ans

Anesthésie chirurgicale:

Bloc péridural en vue d'une intervention chirurgicale, y compris lors des césariennes.

Infiltration pariétale (nerfs périphériques et infiltrations).

Bloc périphérique (blocs plexiques et tronculaires).

Traitement de la douleur aiguë:

Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus (douleur post-opératoire ou de l'accouchement par voie basse).

Infiltration pariétale (nerfs périphériques et infiltration).

Le chlorhydrate de ropivacaïne existe sous trois concentrations: 2 mg/ml, 7,5 mg/ml et 10 mg/ml.

La ropivacaïne à la concentration de 2 mg/ml est adaptée au traitement de la douleur aiguë .

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité de l'anesthésie sont dépendants du site d'administration mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple, l'adrénaline (épinéphrine) .

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiques attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées.

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme d'énantiomère S- (-). Il est liposolube. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la C_max plasmatique est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparente plus prolongée après administration péridurale qu'après administration intraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'alpha1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'alpha1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'alpha 1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustré par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée.

La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma. La 3-hydroxy et la 4-hydroxy-ropivacaïne présentent une activité anesthésique locale, inférieure à celle de la ropivacaïne.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Généraux

Le profil des effets indésirables du chlorhydrate de ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux de longue durée d'action de type amide. Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc nerveux lui-même ex une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours de l'anesthésie péridurale/rachianesthésie.

Le pourcentage des patients pouvant être sujet aux effets indésirables varie en fonction de la voie d'administration du chlorhydrate de ropivacaïne. Des réactions indésirables systémiques et localisées avec le chlorhydrate de ropivacaïne sont généralement dues à 'un surdosage, une absorption rapide ou une injection intravasculaire accidentelle. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, nausée et hypotension, sont très fréquent lors de l'anesthésie et les opérations chirurgicales en général et il n'est pas possible de distinguer les effets dus à une situation clinique de ceux causés par le médicament ou l'anesthésie.

Tableau des effets indésirables

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables liés à la classe

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies de la moelle épinière (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale est accidentellement administrée en intra-thécal.

Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locaux à liaison amide.

Contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Anesthésie locorégionale intraveineuse.

Anesthésie paracervicale obstétricale.

Hypovolémie.

Grossesse

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas de données précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et foetal, l'accouchement et le développement post-natal .

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la ropivacaïne dans le lait maternel.

Symptômes

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire (SCV). Les réactions du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux type amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Des injections intravasculaires accidentelles d'anesthésiques locaux peuvent provoquer des réactions toxiques systémiques immédiates (quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, le pic de concentration plasmatique pourrait ne pas être atteint avant une heure à deux heures, en fonction du site d'injection, les signes de toxicité peuvent alors être retardés.

Système nerveux central

La toxicité au niveau du système nerveux central correspond à une réponse par paliers, caractérisée par des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des convulsions de grand mal, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes.

Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent survenir du fait de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de chlorhydrate de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité. Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Traitement de la toxicité aiguë

Il est nécessaire d'avoir à disposition immédiate des médicaments et du matériel de réanimation. S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement.

Un traitement sera nécessaire en cas de convulsions. Le traitement a pour objectif de maintenir l'oxygénation, d'arrêter les convulsions et de maintenir la circulation. De l'oxygène doit être administré et une ventilation assistée (masque et ballon), mise en route si nécessaire. Un anticonvulsivant devra être administré par voie intraveineuse, si les convulsions ne s'arrêtent pas spontanément en 15 à 20 secondes. L'injection intraveineuse de 1-3 mg/kg de thiopental interrompra rapidement les convulsions. On peut également utiliser 0,1 mg/kg de diazépam par voie intraveineuse, bien que l'action de ce produit soit plus lente. Le suxaméthonium arrêtera rapidement les convulsions musculaires, mais le patient nécessitera une ventilation assistée et une intubation trachéale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension, bradycardie), 5 à 10 mg d'éphédrine seront injectés par voie intraveineuse et répétés si nécessaire au bout de 2 à 3 minutes. Les doses administrées aux enfants d'éphédrine seront proportionnelles à leur âge et leur poids.

En cas d'arrêt circulatoire, on commencera immédiatement une réanimation cardio-pulmonaire. Une oxygénation et une ventilation optimales, une circulation assistée et un traitement de l'acidose sont d'une importance vitale.

En cas d'arrêt cardiaque une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

La ropivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certains anti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine car les effets systémiques toxiques sont additifs.

L'administration concomitante de ropivacaïne et d'anesthésiques généraux ou de morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits.

Des études d'interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'ont pas été réalisées, mais une attention est conseillée .

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la 3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu'à 77 % lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sont donnés concomitamment au cours d'une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 .

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a été diminuée de 15 % lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique de l'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif de cytochrome CYP2D6, mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme.