Résumé des caractéristiques du médicament - Nazarel

Traitement continu anti-inflammatoire de l'asthme persistant^*.

^*L'asthme persistant se définit par l'existence de symptômes diurnes pluri-hebdomadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois.

Le furoate de fluticasone est un corticoïde synthétique trifluoré ayant une très grande affinité pour le récepteur aux glucocorticoïdes et exerçant une activité anti-inflammatoire puissante.

Absorption : Le furoate de fluticasone est partiellement absorbé par voie digestive et subit un effet de premier passage hépatique et intestinal important qui conduit à une exposition systémique négligeable. Une dose journalière intranasale de 110 µg n'entraîne pas habituellement des concentrations plasmatiques quantifiables (< 10 pg/ml). La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone administré par voie nasale est de 0,50 %, ce qui signifie que moins de 1 microgramme de furoate de fluticasone serait disponible au niveau systémique après l'administration de 110 µg par voie nasale .

Distribution : La liaison du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. Le furoate de fluticasone est largement distribué avec un volume de distribution à l'état d'équilibre qui atteint, en moyenne, 608 l.

Biotransformation : Le furoate de fluticasone est rapidement éliminé (clairance plasmatique totale de 58,7 l/h) de la circulation systémique principalement par métabolisation hépatique, par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en un métabolite 17ß-carboxylé inactif (GW694301X). La principale voie métabolique est une hydrolyse de la fonction S-fluorométhyl-carbothioate en un acide 17ß-carboxylique inactif. Les études in vivo n'ont pas montré de clivage du composé furoate pour former la fluticasone.

Élimination : Après administration par voies orale et intraveineuse, l'élimination est principalement fécale indiquant une excrétion du furoate de fluticasone et de ses métabolites par la bile. Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination est en moyenne de 15,1 heures. L'excrétion urinaire correspond approximativement à 1 et 2 % de la dose administrée respectivement par voie orale et intraveineuse.

Populations particulières : Population pédiatrique :

Chez la majorité des patients, le furoate de fluticasone n'est pas quantifiable (< 10 pg/ml) après administration nasale d'une dose journalière de 110 µg. Des concentrations plasmatiques mesurables ont été observées chez 15,1 % des patients pédiatriques après administration nasale d'une dose journalière de 110 µg et chez seulement 6,8 % des patients pédiatriques après administration d'une dose journalière de 55 µg. Il n'a pas été retrouvé d'augmentation des concentrations de furoate de fluticasone chez les plus jeunes enfants (moins de 6 ans). Chez les sujets chez qui les taux plasmatiques étaient mesurables, les valeurs médianes de la concentration en furoate de fluticasone étaient de 18,4 pg/ml et de 18,9 pg/ml chez les enfants âgés respectivement de 2 à 5 ans et 6 à 11 ans après administration de 55 µg.

A la dose de 110 µg, les concentrations moyennes chez les sujets ayant des taux quantifiables étaient de 14,3 pg/ml et de 14,4 pg/ml chez les enfants âgés respectivement de 2 à 5 ans et 6 à 11 ans. Ces valeurs sont superposables à celles observées chez les adultes (plus de 12 ans) pour lesquels les concentrations moyennes chez les sujets ayant des taux mesurables étaient respectivement de 15,4 pg/ml et de 21,8 pg/ml aux doses de 55 µg et de 110 µg.

Personnes âgées :

Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour un faible nombre de patients âgés (≥ 65 ans, n = 23/872 ; 2,6 %). Il n'a pas été observé une incidence accrue de patients âgés chez qui le furoate de fluticasone plasmatique a pu être quantifié par rapport aux patients plus jeunes.

Insuffisance rénale :

Le furoate de fluticasone n'a pas été détecté dans les urines des volontaires sains après administration par voie nasale. Moins de 1 % de la dose administrée est excrété dans les urines. Aussi, une insuffisance rénale ne devrait pas avoir de retentissement sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone.

Insuffisance hépatique :

Il n'existe pas de donnée après administration par voie nasale du furoate de fluticasone chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Les données disponibles ont été obtenues après administration de furoate de fluticasone (sous forme de furoate de fluticasone ou de l'association fixe furoate de fluticasone/vilantérol) par voie inhalée chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Elles peuvent être extrapolées à l'administration du furoate de fluticasone par voie nasale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), une étude portant sur l'inhalation orale d'une dose unique de 400 µg de furoate de fluticasone a montré une augmentation de la Cmax (42 %) et de l'ASC0-∞ (172 %) et une diminution modérée (23 % en moyenne) des taux de cortisol chez ces patients par rapport aux sujets sains. Après administration répétée de furoate de fluticasone/vilantérol par voie inhalée pendant 7 jours, l'exposition systémique du furoate de fluticasone (mesurée par l'ASC(0-24)) était augmentée (en moyenne d'un facteur deux), chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) par rapport aux sujets sains. L'augmentation de l'exposition systémique du furoate de fluticasone chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (recevant l'association furoate de fluticasone/vilantérol à la dose de 200/25 µg) a été associée à une réduction de la cortisolémie de 34 % en moyenne par rapport aux sujets sains. Aucun effet sur la cortisolémie n'a été observé chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (recevant l'association furoate de fluticasone/vilantérol à la dose de 100/12,5 µg). Ces observations suggèrent que l'exposition moyenne attendue avec une dose de 110 µg de furoate de fluticasone par voie nasale ne devrait pas avoir d'effet inhibiteur sur le cortisol dans cette population.

Hypersensibilité à l'un des produits contenus dans la préparation. Infections primitives bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires. Lésions ulcérées. Acné. Rosacée. Application sur les paupières (risque de glaucome).

Grossesse :Il n'existe pas de données fiables concernant l'utilisation du furoate de fluticasone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré la survenue de malformations avec fente palatine et des retards de croissance intra-utérine. La signification clinique de ces observations pour l'homme n'est pas établie compte tenu des faibles taux plasmatiques avec le produit administré par voie nasale. Le furoate de fluticasone ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus ou le nouveau-né.

Allaitement :Le passage du furoate de fluticasone dans le lait maternel après administration par voie nasale n'est pas connu.

L'administration de furoate de fluticasone aux femmes qui allaitent ne sera envisagée que si les bénéfices attendus pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le nouveau-né ou le nourrisson.

Fécondité :Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du furoate de fluticasone sur la fécondité dans l'espèce humaine.

Au cours d'une étude de biodisponibilité, il n'a pas été observé de réaction indésirable systémique après administration pendant 3 jours de doses intranasales allant jusqu'à 2640 µg par jour . Un surdosage aigu ne nécessite pas en général de mesure particulière autre que la surveillance du patient.

Dans les conditions normales d'emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d'un effet de premier passage présystémique important (hépatique et intestinal) et d'une forte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, le risque d'interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d'interaction chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Après commercialisation, des cas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives ont été rapportés chez des patients ayant reçu du propionate de fluticasone sous forme inhalée ou intranasale et du ritonavir, entraînant des effets systémiques liés aux corticoïdes incluant syndrome de Cushing et inhibition de la fonction surrénalienne. Par conséquent, l'administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, à moins que le bénéfice potentiel pour le patient l'emporte sur le risque d'effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes.

Il est prévu que l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d'effets secondaires systémiques. Des études ont montré que d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 entraînent des augmentations négligeable (érythromycine) et mineure (ketoconazole) de l'exposition systémique au propionate de fluticasone sans diminution notable des concentrations sériques de cortisol. Ces associations doivent être évitées, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.