Résumé des caractéristiques du médicament - FLIXOTIDE

Traitement continu anti-inflammatoire de l'asthme persistant^*.

^*L'asthme persistant se définit par l'existence de symptômes diurnes pluri-hebdomadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois.

Les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre bien qu'il existe un passage transplacentaire.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénalienne néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à dose élevée par voie systémique.

Il semble justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique du nouveau-né.

Norflurane (Tétrafluoroéthane ou HFA 134a): gaz propulseur

L'étude des fonctions de reproduction menée chez l'animal n'a pas mis en évidence d'effet néfaste de l'administration de norflurane (tétrafluoroéthane ou HFA 134a) contenu dans ce médicament.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. Il n'existe néanmoins actuellement pas de données pertinentes, ou en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du norflurane lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Allaitement

Propionate de fluticasone

Les corticoïdes passent dans le lait.

Le passage du propionate de fluticasone dans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine.

Chez les rates allaitantes, lorsque des concentrations plasmatiques mesurables sont obtenues après administration sous-cutanée, la présence de propionate de fluticasone est détectable dans leur lait. Cependant, chez les patientes recevant du propionate de fluticasone par voie inhalée aux doses recommandées, les concentrations plasmatiques obtenues sont susceptibles d'être faibles.

L'administration pendant l'allaitement ne doit être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère l'emporte sur tout risque potentiel pour l'enfant.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du propionate de fluticasone sur la fertilité humaine. Les études réalisées chez l'animal n'ont montré aucun effet du propionate de fluticasone sur la fertilité, que ce soit chez le mâle ou la femelle.

Norflurane (Tétrafluoroéthane ou HFA 134a): gaz propulseur

Le passage de HFA 134a et de ses métabolites dans le lait n'est pas connu.

L'effet du propionate de fluticasone sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est peu probable.

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organique et par fréquence.

Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1 000), très rare (<1/10 000) y compris les cas isolés, et fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Les effets très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des essais cliniques.

Les effets rares et très rares sont généralement issus des notifications spontanées.

Infections et Infestations

Très fréquent : Candidose buccale et pharyngée

Candidose oropharyngée cédant le plus souvent spontanément ou à un traitement approprié. Il est exceptionnel qu'elle nécessite l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée. Son risque d'apparition augmente avec la dose utilisée et le nombre de prises. Il peut être prévenu par rinçage de la bouche à l'eau après inhalation.

Rare : candidose œsophagienne

Affections du système immunitaire

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées se manifestant par :

Peu fréquent : Réactions cutanées d'hypersensibilité

Très rare : Angiœdème (principalement œdème facial et oropharyngé), symptômes respiratoires (dyspnée et/ou bronchospasme) et réactions anaphylactiques.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : Vision floue

Affections endocriniennes

Possibilité de survenue d'effets systémiques .

Très rare : Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte et glaucome.

Le risque de survenue d'effets systémiques liés à la corticothérapie inhalée est minime mais ne peut être exclu aux doses élevées. Ont été décrites avec la corticothérapie par voie inhalée des observations d'amincissement cutané, d'hématomes sous-cutanés, de dépression des fonctions surrénaliennes biologiques (diminution du cortisol plasmatique et de la cortisolurie des 24 heures).

L'administration de fortes doses au long cours peut nécessiter une surveillance en particulier chez les enfants et les sujets âgés.

La recherche de la posologie minimale efficace doit être toujours recommandée, en considérant le risque d'un contrôle insuffisant de l'asthme qui devra être pesé face à celui du retentissement systémique.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Très rare : Hyperglycémie

Affections psychiatriques

Très rare : Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement incluant hyperactivité psychomotrice et irritabilité (principalement chez les enfants).

Fréquence indéterminée : dépression et agressivité (principalement chez les enfants).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Raucité de la voix

Possibilité de survenue de gêne pharyngée, de dysphonie, de raucité de la voix, pouvant être prévenues par rinçage de la bouche immédiatement après inhalation.

Très rare : Bronchospasme paradoxal

Fréquence inconnue : Epistaxis

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Contusions

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance .

Signes et symptômes

L'emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux doses recommandées est le reflet d'une aggravation de l'affection respiratoire nécessitant une consultation rapide pour réévaluation thérapeutique.

Surdosage aigu : l'administration par voie inhalée de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'adopter une mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours.

Si des posologies supérieures aux posologies recommandées sont administrées pendant de longues périodes, une inhibition significative de la fonction surrénalienne est possible.

De très rares cas de crise aiguë d'insuffisance surrénalienne ont été rapportés chez des enfants ayant reçu des posologies supérieures à celles recommandées (généralement supérieures ou égales à 1000 µg par jour), sur des périodes prolongées (durant plusieurs mois ou années) ; les signes observés comprenaient une hypoglycémie, une diminution de la conscience et/ou des convulsions.

Les crises aiguës d'insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie.

Traitement

Les patients recevant des posologies supérieures à celles recommandées doivent faire l'objet d'un suivi médical régulier et la posologie doit être diminuée progressivement.

Propionate de fluticasone

Après inhalation une partie de la dose est déglutie, l'autre partie pénètre dans les bronches où elle exerce ses effets. La biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone, pour chacun des dispositifs disponibles, a été estimée à partir de comparaisons des résultats obtenus soit au sein soit entre différentes études de phamacocinétique après administration du produit par voies inhalée et intraveineuse.

Chez les adultes sains, la biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone a été estimée à 7,8% pour la forme Diskus et à 10,9% pour la forme en flacon pressurisé. Après inhalation, une moindre exposition systémique en propionate de fluticasone a été observée chez les patients atteints d'asthme. Sa biodisponibilité orale est quasi nulle.

Après administration orale de fluticasone, 87 à 100 % de la dose est excrétée dans les fèces dont une partie sous forme inchangée (de 20 % pour une dose de 1 mg, jusqu'à 75% pour une dose de 16 mg).

Il existe un important effet de premier passage hépatique. 98% de la dose administrée par voie IV est éliminée en 3 à 4 heures et la demi-vie terminale d'élimination plasmatique est d'environ 8 heures.

Le volume de distribution est voisin de 300 litres.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %. Le propionate de fluticasone est principalement métabolisé par le cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 sous forme de métabolites sans effet corticoïde.

Norflurane (Tétrafluoroéthane ou HFA 134a): gaz propulseur

Après inhalation d'une bouffée, l'absorption de HFA 134a est très faible et rapide, la concentration maximale est atteinte en moins de 6 minutes.

Un très faible métabolisme hépatique avec formation d'acide trifluoroacétique et trifluorocétaldéhyde a été mis en évidence chez l'animal (souris et rats).

Néanmoins, les études cinétiques réalisées chez des patients après administration de HFA 134a en situation pathologique, n'ont pas mis en évidence la formation d'acide trifluoroacétique.

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organique et par fréquence.

Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1 000), très rare (<1/10 000) y compris les cas isolés, et fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Les effets très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des essais cliniques.

Les effets rares et très rares sont généralement issus des notifications spontanées.

Infections et Infestations

Très fréquent : Candidose buccale et pharyngée

Candidose oropharyngée cédant le plus souvent spontanément ou à un traitement approprié. Il est exceptionnel qu'elle nécessite l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée. Son risque d'apparition augmente avec la dose utilisée et le nombre de prises. Il peut être prévenu par rinçage de la bouche à l'eau après inhalation.

Rare : candidose œsophagienne

Affections du système immunitaire

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées se manifestant par :

Peu fréquent : Réactions cutanées d'hypersensibilité

Très rare : Angiœdème (principalement œdème facial et oropharyngé), symptômes respiratoires (dyspnée et/ou bronchospasme) et réactions anaphylactiques.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : Vision floue

Affections endocriniennes

Possibilité de survenue d'effets systémiques .

Très rare : Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte et glaucome.

Le risque de survenue d'effets systémiques liés à la corticothérapie inhalée est minime mais ne peut être exclu aux doses élevées. Ont été décrites avec la corticothérapie par voie inhalée des observations d'amincissement cutané, d'hématomes sous-cutanés, de dépression des fonctions surrénaliennes biologiques (diminution du cortisol plasmatique et de la cortisolurie des 24 heures).

L'administration de fortes doses au long cours peut nécessiter une surveillance en particulier chez les enfants et les sujets âgés.

La recherche de la posologie minimale efficace doit être toujours recommandée, en considérant le risque d'un contrôle insuffisant de l'asthme qui devra être pesé face à celui du retentissement systémique.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Très rare : Hyperglycémie

Affections psychiatriques

Très rare : Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement incluant hyperactivité psychomotrice et irritabilité (principalement chez les enfants).

Fréquence indéterminée : dépression et agressivité (principalement chez les enfants).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Raucité de la voix

Possibilité de survenue de gêne pharyngée, de dysphonie, de raucité de la voix, pouvant être prévenues par rinçage de la bouche immédiatement après inhalation.

Très rare : Bronchospasme paradoxal

Fréquence inconnue : Epistaxis

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Contusions

Intolérance à ce médicament (survenue de toux ou de bronchospasme après inhalation du produit). Dans ce cas, il conviendra d'interrompre ce traitement et de prescrire d'autres formes d'administration ou d'autres thérapeutiques.

Grossesse

Propionate de fluticasone

Les données chez la femme enceinte sont limitées. L'administration de propionate de fluticasone au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque possible pour le fœtus.

Les résultats d'une étude épidémiologique rétrospective n'ont pas montré d'augmentation du risque de Malformations Congénitales Majeures (MCM) suite à l'exposition au propionate de fluticasone comparée à l'exposition à d'autres corticostéroïdes inhalés, pendant le premier trimestre de grossesse .

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène des corticoïdes variable selon les espèces. Les études de reproduction effectuées n'ont montré que des effets caractéristiques des corticoïdes pour des expositions systémiques très supérieures à celles observées aux doses recommandées par voie inhalée.

Les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du premier trimestre bien qu'il existe un passage transplacentaire.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénalienne néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à dose élevée par voie systémique.

Il semble justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique du nouveau-né.

Norflurane (Tétrafluoroéthane ou HFA 134a): gaz propulseur

L'étude des fonctions de reproduction menée chez l'animal n'a pas mis en évidence d'effet néfaste de l'administration de norflurane (tétrafluoroéthane ou HFA 134a) contenu dans ce médicament.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. Il n'existe néanmoins actuellement pas de données pertinentes, ou en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du norflurane lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Allaitement

Propionate de fluticasone

Les corticoïdes passent dans le lait.

Le passage du propionate de fluticasone dans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine.

Chez les rates allaitantes, lorsque des concentrations plasmatiques mesurables sont obtenues après administration sous-cutanée, la présence de propionate de fluticasone est détectable dans leur lait. Cependant, chez les patientes recevant du propionate de fluticasone par voie inhalée aux doses recommandées, les concentrations plasmatiques obtenues sont susceptibles d'être faibles.

L'administration pendant l'allaitement ne doit être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère l'emporte sur tout risque potentiel pour l'enfant.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du propionate de fluticasone sur la fertilité humaine. Les études réalisées chez l'animal n'ont montré aucun effet du propionate de fluticasone sur la fertilité, que ce soit chez le mâle ou la femelle.

Norflurane (Tétrafluoroéthane ou HFA 134a): gaz propulseur

Le passage de HFA 134a et de ses métabolites dans le lait n'est pas connu.

Signes et symptômes

L'emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux doses recommandées est le reflet d'une aggravation de l'affection respiratoire nécessitant une consultation rapide pour réévaluation thérapeutique.

Surdosage aigu : l'administration par voie inhalée de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'adopter une mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours.

Si des posologies supérieures aux posologies recommandées sont administrées pendant de longues périodes, une inhibition significative de la fonction surrénalienne est possible.

De très rares cas de crise aiguë d'insuffisance surrénalienne ont été rapportés chez des enfants ayant reçu des posologies supérieures à celles recommandées (généralement supérieures ou égales à 1000 µg par jour), sur des périodes prolongées (durant plusieurs mois ou années) ; les signes observés comprenaient une hypoglycémie, une diminution de la conscience et/ou des convulsions.

Les crises aiguës d'insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie.

Traitement

Les patients recevant des posologies supérieures à celles recommandées doivent faire l'objet d'un suivi médical régulier et la posologie doit être diminuée progressivement.

Dans les conditions normales d'emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d'un effet de premier passage présystémique important (hépatique et intestinal) et d'une forte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, le risque d'interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d'interaction chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Après commercialisation, des cas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives ont été rapportés chez des patients ayant reçu du propionate de fluticasone sous forme inhalée ou intranasale et du ritonavir, entraînant des effets systémiques liés aux corticoïdes incluant syndrome de Cushing et inhibition de la fonction surrénalienne. Par conséquent, l'administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée, à moins que le bénéfice potentiel pour le patient l'emporte sur le risque d'effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes.

Il est prévu que l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d'effets secondaires systémiques. Des études ont montré que d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 entraînent des augmentations négligeable (érythromycine) et mineure (ketoconazole) de l'exposition systémique au propionate de fluticasone sans diminution notable des concentrations sériques de cortisol. Ces associations doivent être évitées, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.