Résumé des caractéristiques du médicament - ONIRIA

Traitement à court terme de l'insomnie chez les adultes.

Les médicaments hypnotiques / sédatifs ne sont indiqués que lorsque le trouble est sévère, invalidant ou soumet le sujet à une détresse extrême.

Le zolpidem, une imidazopyridine, est un agent hypnotique apparenté aux benzodiazépines. Des études expérimentales ont montré qu'il a des effets sédatifs à de plus faibles doses que celles nécessaires pour provoquer des effets anticonvulsivants, myorelaxants ou anxiolytiques. Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique au niveau des récepteurs centraux appartenant au complexe du « récepteur macromoléculaire GABA_A-ω (BZ₁ & BZ₂) », qui module l'ouverture du canal des ions chlore. Le zolpidem agit principalement sur les sous-types de récepteur ω₁ (BZ₁).

Il a été montré que le zolpidem est efficace dans le traitement à court terme de l'insomnie caractérisée par des difficultés d'endormissement.

Les essais randomisés ont seulement démontré l'efficacité de zolpidem à la dose de 10 mg.

Dans une étude randomisée en double-aveugle menée chez 462 sujets volontaires sains non âgés présentant une insomnie transitoire, zolpidem à la dose de 10 mg a diminué le temps moyen d'endormissement de 10 minutes par rapport au placebo, contre 3 minutes pour le zolpidem utilisé à la dose de 5 mg.

Dans une étude randomisée en double aveugle menée chez 114 patients non âgés présentant une insomnie chronique, zolpidem à la dose de 10 mg a diminué le temps moyen d'endormissement de 30 minutes par rapport au placebo, contre 15 minutes pour le zolpidem utilisé à la dose de 5 mg.

Chez certains patients, une dose inférieure à 5 mg peut se révéler efficace.

En général, les comprimés sublinguaux de zolpidem ont montré, à la dose de 10 mg, un effet inducteur du sommeil persistant environ dix minutes plus tôt que des comprimés standard de 10 mg.

Le zolpidem favorise le maintien du sommeil. Il n'existe aucune différence au niveau des paramètres d'efficacité sur le maintien du sommeil (réveil après l'installation du sommeil et durée totale du sommeil) entre les comprimés sublinguaux et les comprimés oraux standard.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du zolpidem n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Une étude randomisée contrôlée avec placebo chez 201 enfants âgés de 6-17 ans présentant une insomnie associée à un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (THDA) n'a pas démontré l'efficacité du zolpidem à la dose de 0,25 mg/kg/jour (avec un maximum de 10 mg/jour) comparé au placebo. Les troubles psychiatriques et du système nerveux constituaient les effets indésirables émergents du traitement les plus fréquents qui ont été observés avec zolpidem contre le placebo et comportaient l'étourdissement (23,5% versus 1,5%), le mal de tête (12,5% versus 9,2%) et les hallucinations (7,4% versus 0%) .

Absorption

L'absorption du zolpidem et l'apparition de son effet hypnotique sont rapides. La biodisponibilité est de 70 % après administration orale. Il présente une cinétique linéaire aux doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont comprises entre 80 et 200 ng/ml. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,25 et 3,5 heures après l'administration d'un comprimé sublingual d'ONIRIA . Le temps médian pour atteindre C_max était similaire à celui d'un comprimé à formulation conventionnelle. Cependant, les concentrations plasmatiques précoces à 5-15 minutes étaient plus élevées avec ONIRIA .

L'ASC moyenne et la C_max étaient diminuées respectivement de 12 % et de 34 %, alors que le t_max médian était allongé de 1,0 à 1,75 heures lorsque ONIRIA était administré après un repas riche en graisses. La demi-vie est restée inchangée .

Distribution

Le volume de distribution chez l'adulte est de 0,54 L/kg et diminue à 0,34 L/kg chez le patient âgé.

Le taux de fixation protéique est de 92 %. Le métabolisme de premier passage hépatique représente environ 35 %. Il a été montré qu'une administration répétée ne modifiait pas la fixation aux protéines, ce qui indique une absence de compétition entre le zolpidem et ses métabolites pour les sites de fixation.

Élimination

La demi-vie d'élimination est courte. La moyenne de la demi-vie d'élimination du zolpidem après administration d'ONIRIA était de 2,85 heures (5 mg) et 2,65 heures (10 mg). La durée d'action du zolpidem est de 6 heures au maximum.

Tous les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et sont éliminés dans les urines (56 %) et les selles (37 %).

Des études ont montré que le zolpidem n'est pas dialysable.

Populations spéciales

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris les patients sous dialyse, il a été observé une réduction modérée de la clairance. Les autres paramètres pharmacocinétiques sont restés inchangés.

Chez les patients âgés et ceux présentant une insuffisance hépatique, la biodisponibilité du zolpidem est augmentée. La clairance est réduite et la demi-vie d'élimination est allongée (approximativement 10 heures).

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, l'ASC était 5 fois plus élevée et la demi-vie 3 fois plus élevée.

Les réactions indésirables du médicament sont présentées dans le tableau ci-dessous en utilisant les conventions suivantes :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Il a été démontré que les réactions associées à l'utilisation du zolpidem, en particulier certaines réactions au niveau du SNC, étaient dose-dépendantes. Théoriquement, elles doivent être moins importantes si le zolpidem est pris juste avant le coucher. Ces réactions apparaissent fréquemment chez les patients âgés.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut apparaître aux doses thérapeutiques, le risque augmente aux doses plus élevées. Afin de réduire ce risque, les patients doivent s'assurer qu'ils seront en mesure de dormir de façon ininterrompue pendant 8 heures. Les effets amnésiques peuvent être accompagnés d'un comportement inapproprié .

Dépression

Une dépression pré-existante peut se manifester pendant un traitement par benzodiazépines ou médicaments apparentés aux benzodiazépines .

Réactions psychiatriques et « paradoxales »

Des réactions telles que nervosité, agitation, irritabilité, agressivité, délires, colère, cauchemars, augmentation de l'insomnie, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables peuvent apparaître au cours d'un traitement par benzodiazépines ou médicaments apparentés aux benzodiazépines. De telles réactions ont plus de risque d'apparaître chez les patients âgés .

Dépendance

L'utilisation du médicament (même aux doses thérapeutiques) peut entraîner une dépendance physique : l'arrêt du traitement peut entraîner un phénomène de sevrage ou de rebond .

Une dépendance psychique peut apparaître. Un abus a été rapporté chez les patients faisant un usage abusif de multiples médicaments.

Insuffisance hépatique sévère.

Syndrome d'apnée du sommeil.

Myasthénie grave.

Insuffisance respiratoire aiguë et/ou sévère.

Grossesse

Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre une évaluation de la sécurité du zolpidem pendant la grossesse et l'allaitement. Bien que les études réalisées chez l'animal n'aient montré aucun effet tératogène ou embryotoxique, la sécurité pendant la grossesse n'a pas été établie chez l'homme. Le zolpidem ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse en particulier au cours du premier trimestre.

Si le zolpidem a été prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit être encouragée à contacter son médecin pour arrêter le traitement si elle envisage d'avoir un enfant ou si elle pense être enceinte.

Si, pour une raison médicale absolue, le zolpidem est administré en fin de grossesse ou pendant l'accouchement, il faut s'attendre à des effets chez le nouveau-né tels qu'une hypothermie, une hypotonie et une dépression respiratoire modérée en raison de l'action pharmacologique du médicament.

Les enfants nés de mères ayant pris de façon chronique des benzodiazépines ou des médicaments apparentés aux benzodiazépines au cours des derniers mois de grossesse, peuvent développer des symptômes de sevrage pendant la période post-natale par suite d'une dépendance physique.

Allaitement

Le zolpidem passe en faibles quantités dans le lait maternel. Par conséquent, le zolpidem ne doit pas être utilisé par les mères qui allaitent puisque les effets sur le nourrisson n'ont pas été étudiés.

Fertilité

Chez des rats recevant des doses orales de 4, 20 et 100 mg/kg de zolpidem ou environ 5, 24 et 120 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD : Maximum Recommended Human Dose) sur une base en mg/m², avant et pendant l'accouplement, ainsi qu'au cours du postpartum jusqu'au jour 25 chez les femelles, des cycles ovariens irréguliers et des intervalles pré-coïtal prolongés ont été observés, mais sans engendrer de perte de fertilité. Aucun effet sur d'autres paramètres de fertilité n'a été rapporté. La dose sans aucun effet était de 20 mg/kg/jour (environ 24 fois la MRHD sur une base en mg/m²).

Dans les cas de surdosage avec du zolpidem seul ou associé à d'autres agents dépresseurs du SNC (alcool y compris), il a été rapporté une altération de la conscience allant d'une somnolence jusqu'au coma ainsi que des issues fatales.

Des patients ayant présenté des cas de surdosage allant jusqu'à 400 mg de zolpidem, soit 40 fois la dose recommandée, ont totalement récupéré.

Un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques de soutien doivent être mis en œuvre. Un lavage gastrique immédiat doit être pratiqué si nécessaire. Des solutions intraveineuses doivent être administrées en cas de besoin. S'il n'existe aucun intérêt à vider l'estomac, il convient d'administrer du charbon activé pour réduire l'absorption. Une surveillance des fonctions respiratoire et cardio-vasculaire doit être envisagée dans les unités de soins intensifs. Il convient de ne pas utiliser de médicaments sédatifs même en cas d'excitation.

L'utilisation de flumazénil peut être envisagée si des symptômes graves sont observés. L'administration de flumazénil peut favoriser l'apparition de symptômes neurologiques (convulsions).

Dans le traitement du surdosage de tout médicament, il faut garder à l'esprit que de multiples substances peuvent avoir été absorbées.

En raison de l'important volume de distribution et de la fixation protéique du zolpidem, une hémodialyse et une diurèse forcée ne sont pas des mesures efficaces.

Hypnotiques

Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre une majoration de la sédation lorsqu'ils sont prescrits avec d'autres médicaments dépresseurs du SNC, ou en cas de consommation alcoolique, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité de majoration de l'effet dépresseur respiratoire lorsqu'elles sont associées avec des morphinomimétiques, d'autres benzodiazépines, ou du phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé.

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène, du thalidomide, des antiépileptiques et des anesthésiques.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Fluvoxamine

L'administration concomitante de la fluvoxamine peut augmenter le niveau sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

+ Inhibiteurs et inducteurs du CYP 450

L'administration concomitante de la ciprofloxacine peut augmenter le niveau sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

+ Millepertuis

Il a été montré une interaction pharmacocinétique entre le millepertuis et le zolpidem. Lorsque le millepertuis est administré de façon concomitante au zolpidem, la C_max et l'AUC de zolpidem sont diminuées (respectivement de 33,7% et 30,0%) par rapport au zolpidem administré seul. L'administration concomitante du millepertuis peut diminuer le taux sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidem par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

Associations à prendre en compte

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

Augmentation possible de la somnolence et de l'altération des fonctions psychomotrices le lendemain de la prise. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines .

Des cas isolés d'hallucination visuelle ont été rapportés chez les patients prenant du zolpidem en association avec des antidépresseurs comme le bupropion, la fluoxetine, la sertraline et la venlafaxine.

+ Barbituriques:

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Opioïdes

La prise concomitante d'opioïdes et de médicaments sédatifs, comme les benzodiazépines ou les produits apparentés, tel que le zolpidem augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, en raison de la majoration des effets dépresseurs du système nerveux central. Les doses et la durée du traitement concomitant doivent être limitées .

+ Clarithromycine, érythromycine, télithromycine

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Kétoconazole, itraconazole, voriconazole

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Nelfinavir, inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lors de l'administration du zolpidem avec la ranitidine.