Résumé des caractéristiques du médicament - ONCOTRONE

La mitoxantrone est indiquée dans le traitement du cancer du sein métastatique.

La mitoxantrone est indiquée dans le traitement du lymphome non hodgkinien.

La mitoxantrone est indiquée dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez l'adulte.

La mitoxantrone, en traitement combiné, est indiquée dans le traitement d'induction de la rémission de la crise blastique dans la leucémie myéloïde chronique.

La mitoxantrone est indiquée en association à des corticostéroïdes pour le traitement palliatif (par ex., soulagement de la douleur) lié au cancer avancé de la prostate résistant à la castration.

La mitoxantrone est indiquée dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente hautement active associée à une invalidité évoluant rapidement lorsqu'aucune alternative thérapeutique n'existe .

La mitoxantrone, un dérivé de l'anthracènedione synthétique, est un agent antinéoplasique cytotoxique établi. On lui a attribué une efficacité thérapeutique dans de nombreux cancers. Son mode d'action présumé dans la SEP est la myélosuppression.

Absorption

Chez les patients, la pharmacocinétique de la mitoxantrone après administration d'une dose unique peut être caractérisée par un modèle à trois compartiments. Chez les patients ayant reçu 15 à 90 mg/m², on observe une relation linéaire entre la dose et l'aire sous la courbe de concentration (ASC). L'accumulation plasmatique de la substance active n'était pas apparente lorsque la mitoxantrone était administrée soit quotidiennement pendant cinq jours, soit en dose unique toutes les trois semaines.

Distribution

La distribution vers les tissus est importante : le volume de distribution à l'état d'équilibre dépasse 1 000 l/m². Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement au cours des deux premières heures et lentement par la suite. Le taux de liaison de la mitoxantrone aux protéines plasmatiques est de 78%. La fraction liée est indépendante de la concentration et n'est pas influencée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'aspirine. La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La distribution dans les testicules est relativement faible.

Biotransformation et élimination

Les voies de métabolisation de la mitoxantrone n'ont pas été établies. La mitoxantrone est excrétée lentement dans l'urine et les fèces, soit sous une forme inchangée, soit sous la forme de métabolites inactifs. Dans les études réalisées chez l'homme, seuls 10% et 18% de la dose ont été récupérés dans l'urine et les fèces respectivement, soit sous la forme de substance active, soit sous la forme de métabolite, pendant les 5 jours qui ont suivi l'administration du médicament. Pour 65% du matériel récupéré dans l'urine, il s'agissait de substance active sous une forme inchangée. Les 35% restants étaient composés de dérivés de l'acide monocarboxylique et dicarboxylique et de leurs glycuroconjugués.

Plusieurs des valeurs de demi-vie rapportées pour la phase d'élimination se situent entre 10 et 40 heures, mais beaucoup d'autres auteurs ont rapporté des valeurs bien plus longues comprises entre 7 et 12 jours. Les différences dans les estimations peuvent être dues à la disponibilité des données tard après la dose, la pondération des données et la sensibilité de l'analyse.

Populations particulières

La clairance de la mitoxantrone peut être réduite par l'insuffisance hépatique.

Il ne semble pas y avoir de différences pertinentes entre la pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients âgés et les jeunes adultes. On ignore quel est l'effet du sexe, de la race et de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la mitoxantrone.

La pharmacocinétique de la mitoxantrone dans la population pédiatrique est inconnue.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves rapportés avec la mitoxantrone sont la toxicité myocardique et la myélosuppression. Les effets indésirables les plus fréquents associés à la mitoxantrone (observés chez plus de 1 patient sur 10) sont l'anémie, la leucopénie, la neutropénie, les infections, l'aménorrhée, l'alopécie, les nausées et les vomissements.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous reprend les données de sécurité issues des études cliniques et les déclarations spontanées dans les indications oncologiques et les études cliniques, les études de sécurité après la commercialisation et les déclarations spontanées de patients traités pour une sclérose en plaques. Les fréquences sont établies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Une toxicité myocardique, dont la forme la plus sévère est l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire pendant le traitement par mitoxantrone, voire des mois ou des années après la fin du traitement. Ce risque augmente en fonction de la dose cumulée. Dans les études cliniques, les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m², seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%.

La myélosuppression est un effet indésirable dose-limitant de la mitoxantrone. La myélosuppression peut être plus prononcée et plus longue chez les patients qui ont reçu auparavant une chimiothérapie ou une radiothérapie. Dans une étude clinique menée chez des patients souffrant d'une leucémie aiguë, une myélosuppression importante s'est produite chez tous les patients qui avaient reçu de la mitoxantrone. Parmi les 80 patients inclus, les valeurs médianes pour les plus faibles numérations de globules blancs et de plaquettes étaient de 400/μl (grade 4 selon l'OMS) et 9 500/μl (grade 4 selon l'OMS) respectivement. La toxicité hématologique est difficile à évaluer dans la leucémie aiguë, car les paramètres traditionnels de la myélosuppression, comme les taux de globules blancs et de plaquettes, se confondent par le remplacement de la moelle par des cellules leucémiques.

Patients atteints de sclérose en plaques

Toxicité hématologique

Une neutropénie peut se produire après chaque administration. Il s'agit en général d'une neutropénie transitoire dont le taux le plus faible de leucocytes est mesuré au jour 10 après la perfusion et revenu à la normale au jour 20 environ. Une thrombocytopénie réversible peut également être observée. Les paramètres hématologiques doivent être régulièrement contrôlés .

Des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec issue fatale ont été rapportés .

Toxicité cardiaque

Des cas d'anomalies à l'ECG ont été rapportés. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% ont également été rapportés .

Population pédiatrique

Le traitement par mitoxantrone n'est pas recommandé dans la population pédiatrique. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

La mitoxantrone est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent .

La mitoxantrone ne doit pas être utilisée pour le traitement de la sclérose en plaques chez la femme enceinte .

Contraception chez les hommes et chez les femmes

La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un agent tératogène potentiel pour l'homme. Il doit donc être conseillé aux hommes sous traitement de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin de celui-ci. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceintes ; elles doivent présenter un test de grossesse négatif avant chaque administration de dose et utiliser une contraception efficace pendant le traitement ainsi que pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il existe des données très limitées sur l'utilisation de la mitoxantrone chez la femme enceinte. La mitoxantrone n'était pas tératogène dans les études chez l'animal aux doses inférieures à l'exposition chez l'homme, mais elle a provoqué des effets toxiques sur la reproduction . La mitoxantrone est considérée comme un agent tératogène potentiel pour l'homme en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement qui ont été démontrés par des agents similaires. Pour cette raison, l'utilisation de la mitoxantrone dans le traitement de la SEP est contre-indiquée chez la femme enceinte . Utilisée pour d'autres indications, la mitoxantrone ne doit pas être administrée pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre de la grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance par rapport au risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant un traitement par mitoxantrone, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus et de fournir un conseil génétique.

Allaitement

La mitoxantrone est excrétée dans le lait maternel et a été détectée dans le lait maternel pendant une période allant jusqu'à un mois après la dernière administration. Puisque la mitoxantrone peut provoquer de graves effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué et il doit être arrêté avant de démarrer le traitement.

Fertilité

Les femmes traitées par mitoxantrone présentent un risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante, c'est pourquoi il est préférable d'envisager la conservation des gamètes avant le traitement. Pour les hommes, il n'existe pas de données disponibles, mais une atrophie tubulaire des testicules et un nombre réduit de spermatozoïdes ont été observés chez l'animal .

Il n'existe pas d'antidote connu à la mitoxantrone. Des cas de surdosage accidentels ont été rapportés. Quatre patients ayant reçu 140 à 180 mg/m² par injection en bolus sont morts des suites d'une leucopénie sévère avec infection. Un soutien hématologique et un traitement antimicrobien peut être nécessaire pendant les périodes prolongées de myélosuppression sévère.

Bien que les patients insuffisants rénaux sévères n'aient pas été étudiés, la mitoxantrone est fortement liée aux tissus et il est peu probable que l'effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.

Une toxicité hématopoïétique, gastro-intestinale, hépatique ou rénale peut être observée en fonction de la posologie administrée et de la condition physique du patient. En cas de surdosage, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Le traitement doit être symptomatique et de soutien.

L'association de la mitoxantrone avec des substances actives potentiellement cardiotoxiques (par ex., les anthracyclines) augmente le risque de toxicité cardiaque.

Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents antinéoplasiques et/ou une radiothérapie, les inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment la mitoxantrone, ont été associés à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou d'un syndrome myélodysplasique (SMD) .

La mitoxantrone provoque une dépression médullaire comme prolongement de son activité pharmacologique. La myélosuppression peut être augmentée lorsque la mitoxantrone est utilisée en association avec une chimiothérapie par un autre agent myélosuppresseur comme pour le traitement du cancer du sein.

L'association de la mitoxantrone et d'autre immunosuppresseur peut augmenter le risque d'une dépression médullaire excessive et d'un syndrome lymphoprolifératif.

L'immunisation par des vaccins à virus vivants (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients dont l'immunité est réduite, comme lors d'un traitement par mitoxantrone. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à une vaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie .

L'association d'antagonistes de la vitamine K et d'agents cytotoxiques peut entraîner une augmentation du risque de saignement. Chez les patients traités par anticoagulants oraux, le temps de prothrombine ou l'INR doit être étroitement surveillé lors de l'ajout et du retrait du traitement par mitoxantrone et il doit être réévalué plus fréquemment pendant un traitement concomitant. Des ajustements de la dose d'anticoagulants peuvent être nécessaires dans le but de maintenir le degré d'anticoagulation souhaité.

In vitro, la mitoxantrone s'est révélée être un substrat pour la protéine de transport BCRP. Les inhibiteurs du transporteur BCRP (par ex., eltrombopag, gefitinib) peuvent entraîner une biodisponibilité accrue. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des enfants présentant une leucémie myéloïde aiguë de novo, un traitement concomitant par ciclosporine induit une réduction de 42% de la clairance de la mitoxantrone. Les inducteurs du transporteur BCRP sont susceptibles de réduire l'exposition à la mitoxantrone.

La mitoxantrone et ses métabolites sont excrétés dans la bile et l'urine, mais on ignore si les voies métaboliques ou d'élimination métabolique sont saturables, si elles peuvent être inhibées ou être induites, ou encore si la mitoxantrone et ses métabolites subissent un cycle entéro-hépatique .