Résumé des caractéristiques du médicament - Recardium

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère (fraction d'éjection ≤ 35%), en association avec le traitement conventionnel comportant inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent, digitalique.

Le carvédilol se caractérise par une composante bêta-bloquante et une composante alpha-bloquante.

Il ne possède pas d'activité sympathomimétique intrinsèque mais a comme le propranolol un effet stabilisant de membrane.

Le carvédilol est un mélange racémique de deux stéréo-isomères.

Le carvédilol possède expérimentalement des propriétés antioxydantes.

La signification clinique de cette propriété dans le traitement de l'insuffisance cardiaque n'est pas établie.

Les études pharmacodynamiques dans l'insuffisance cardiaque congestive, ont montré une diminution des pré-et post-charges ventriculaires, une augmentation de la fraction d'éjection, et une diminution de la taille du ventricule gauche.

Dans un programme d'études cliniques menées dans l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classes II et III-NYHA) avec fonction systolique ventriculaire réduite (fraction d'éjection ≤ 35%), d'étiologie ischémique ou non ischémique, le carvédilol associé au traitement conventionnel comportant inhibiteurs de l'enzyme de conversion, diurétiques et éventuellement digitaliques, a entraîné par rapport au placebo, selon les résultats présentés après 6 mois de traitement:

une réduction de la mortalité toutes causes de 50% à 6 mois, ce qui correspond à 45 décès évités pour 1000 patients traités pendant 6 mois. A noter que la majorité des décès étaient d'origine cardio-vasculaire et ont concerné pour un tiers d'entre eux les patients âgés de plus de 70 ans;

une diminution du nombre d'hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Les résultats observés ont été les plus significatifs à la dose de 25 mg deux fois par jour.

Absorption

La biodisponibilité absolue du carvédilol chez l'homme est d'environ 25%.

La concentration maximale est observée environ 1,5 heure après administration orale.

La prise d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité ou la concentration sérique maximale, bien que le temps nécessaire pour atteindre cette dernière soit allongé.

Distribution

Le carvédilol est fortement lipophile, le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 95%. Le volume de distribution varie de 1,5 à 2 l/kg.

Biotransformation

Dans toutes les espèces animales étudiées comme chez l'homme, le carvédilol subit un métabolisme très important aboutissant à un grand nombre de métabolites, éliminés principalement par la bile.

La glucuroconjugaison constitue l'une des réactions principales. La déméthylation et l'hydroxylation du groupement phénolique produisent trois métabolites actifs inhibiteurs des bêta-récepteurs. Comparés au carvédilol, les trois métabolites actifs possèdent une faible activité vasodilatatrice.

Leurs concentrations chez l'homme sont environ 10 fois plus faibles que celle de la substance mère.

Élimination

La demi-vie d'élimination du carvédilol est de 6 à 10 heures. L'élimination est principalement biliaire. Les fèces constituent la principale voie d'excrétion, une faible proportion étant également éliminée par le rein sous forme de métabolites divers.

Linéarité/non-linéarité

Il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration sérique.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La pharmacocinétique du carvédilol varie en fonction de l'âge du patient; les concentrations plasmatiques sont augmentées d'environ 50% au-dessus de 65 ans, par rapport au sujet plus jeune .

La biodisponibilité du carvédilol est quatre fois plus importante, les concentrations plasmatiques maximales cinq fois plus élevées et l'exposition au carvédilol (aire sous la courbe) augmentée de 6 à 8 fois en cas de cirrhose hépatique .

Les effets indésirables sont listés conformément aux classes de systèmes d'organes MedDRA et aux catégories de fréquences (CIOMS III):

Très fréquent ≥1/10

Fréquent ≥1/100 et <1/10,

Peu fréquent ≥1/1000 et <1/100

Rare ≥1/10000 et <1/1000

Très rare <1/10000

Le tableau 1 ci-dessous résume les effets indésirables qui ont été rapportés en association avec carvédilol dans les essais cliniques pivots pour les indications suivantes : Insuffisance cardiaque chronique, dysfonctionnement ventriculaire gauche faisant suite à un infarctus aigu du myocarde, hypertension et prise en charge au long terme de la maladie cardiaque coronarienne.

Tableau 1. Réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques

Précisions sur certains effets indésirables

La fréquence des effets indésirables ne dépend pas de la dose, à l'exception des étourdissements, des anomalies de la vision et de la bradycardie.

Les étourdissements, syncopes, céphalées et l'asthénie sont généralement légers et surviennent surtout en début de traitement.

Chez les patients en insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une rétention hydrique peut se produire pendant la phase de titration des doses .

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée avec carvédilol dans le traitement de patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et une faible tension artérielle, une maladie cardiaque ischémique et une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente .

Expérience après commercialisation

Les évènements indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de carvédilol après commercialisation. Etant donné que ces évènements ont été rapportés sur une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable et/ou d'établir un lien causal avec l'exposition au carvédilol.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Les médicaments de la classe des bêta-bloquants peuvent rendre manifeste un diabète latent, aggraver un diabète avéré, et inhiber la régulation de la glycémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : alopécie

Très rare : réactions cutanées sévères (par exemple érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell )

Affections du rein et des voies urinaires

Des cas isolés d'incontinence urinaire chez des femmes ont été rapportés, ces cas étaient réversibles à l'arrêt du traitement.

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants:

Patients ayant une insuffisance cardiaque sévère décompensée, avec signes de surcharge hydrique (œdèmes, ascite, râles pulmonaires de stase), et/ou nécessitant un traitement par inotrope positif ou vasodilatateur par voie veineuse.

Signes cliniques de dysfonctionnement hépatique.

Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (sauf si un pacemaker permanent est en place).

Bradycardie sévère.

Maladie du sinus cardiaque (y compris bloc sino-auriculaire).

Hypotension sévère (pression systolique < 85 mm Hg).

Choc cardiogénique.

Asthme sévère, broncho-pneumopathies chroniques obstructives sévères, antécédent de bronchospasme sévère.

Antécédent de réaction anaphylactique.

Phénomènes de Raynaud et troubles circulatoires périphériques .

Association à la cimétidine .

Association aux antiarythmiques de la classe I sauf lidocaïne.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces .

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie, mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus. Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peut résulter en une mort fœtale intra-utérine ainsi qu'en un accouchement immature et prématuré.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait .

Des études chez l'animal ont démontré que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, cependant il n'a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

Des études sur l'animal ont mis en évidence une altération de la fertilité . Le risque potentiel sur l'homme n'est pas connu.

Symptômes et signes

En cas de surdosage peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque. Des problèmes respiratoires, bronchospasmes, vomissements, troubles de la conscience et convulsions généralisées peuvent également être observés.

Traitement

En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire.

L'atropine sera utilisée en cas de bradycardie importante, alors que pour assister la fonction ventriculaire, du glucagon par voie intraveineuse ou des sympathomimétiques (dobutamine, isoprénaline) sont recommandés. Si un effet inotrope positif est requis, les inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE) devront être envisagés. Si le profil d'intoxication est dominé par la vasodilatation périphérique, la norfénéphrine ou la noradrénaline doivent être administrées avec surveillance continue de l'état circulatoire.

En cas de bradycardie résistante au médicament, l'implantation d'un stimulateur cardiaque est nécessaire.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (en aérosol ou en I.V.) doivent être donnés ou de l'aminophylline peut être administrée en injection intraveineuse lente ou en perfusion.

En cas de convulsion, une lente injection I.V. de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

En cas d'intoxication sévère avec symptômes de choc, le traitement de soutien avec antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps, c'est-à-dire jusqu'au rétablissement du patient, car, la demi-vie d'élimination du carvédilol étant assez longue, la redistribution du médicament depuis les compartiments profonds est possible.

Médicaments entraînant une bradycardie : la bradycardie peut être induite par l'administration concomitante de plusieurs médicaments : notamment des antiarythmiques de classe IA (inhibiteurs de canaux sodiques), des antiarythmiques de classe II (béta-bloquants), des antiarythmiques de classe III (inhibiteurs de canaux potassiques), des inhibiteurs de canaux calciques, des digitaliques, de la pilocarpine, et des anticholinestérasiques.

Associations contre-indiquées

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations du carvédilol pouvant être préjudiciables dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque par diminution de son métabolisme hépatique par la cimétidine. Utiliser un autre anti-sécrétoire gastrique.

+ Antiarythmiques de la classe I : cibenzoline, disopyramide, flécaïnide, hydroquinidine méxilétine, propafenone, quinidine (sauf lidocaïne)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).

Associations déconseillées

+ Antagonistes du calcium : diltiazem, vérapamil et bépridil

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

+ Antihypertenseurs centraux : clonidine, méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets) avec risque de bradycardie excessive.

Surveillance clinique et ECG régulière.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

(L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter un arrêt brutal.

Informer l'anesthésiste de ce traitement .

+ Anticholinestérasiques: galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine .

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : (amiodarone, amisulpride, arsenieux, bepridil, chlorpromazine, cisapride, cyamemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron IV, droperidol, erythromycine IV, flupentixol, fluphenazine, halofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide, levomepromazine, lumefantrine, methadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine IV, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifene, vandétanib,vincamine IV, zuclopenthixol) (avec le disopyramide, l'hydroquinidine et la quinidine voir aussi Associations contre-indiquées, et avec le bépridil voir aussi associations déconseillées)

Risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêta-bloquant.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Rifampicine

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant le traitement par rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance clinique étroite.

Associations à prendre en compte

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Digitaliques

Troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

+ Lidocaïne

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Antidépresseurs imipraminiques , neuroleptiques

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Ciclosporine

Une réduction de la dose orale de ciclosporine de l'ordre de 10 à 20% est nécessaire. Une surveillance attentive des concentrations de ciclosporine est recommandée en raison de la forte variabilité individuelle, afin d'adapter la dose de ciclosporine.

En cas d'administration par voie intraveineuse, aucune interaction n'est attendue avec le carvédilol.

+ Dépléteurs des catécholamines

Les patients traités à la fois avec une substance ayant des propriétés b-bloquantes et un médicament susceptible de réduire les catécholamines tels que la réserpine et les IMAO, doivent faire l'objet d'une attention particulière en vue d'une détection précoce des signes d'hypotension et/ou de bradycardie sévère.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Fluoxétine et Paroxétine

Risque de majoration des effets indésirables du carvédilol avec notamment bradycardie excessive, par inhibition de son métabolisme par l'antidépresseur. Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie du carvédilol pendant la durée du traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.