Résumé des caractéristiques du médicament - Rubide

Leucémies aiguës myéloblastiques.

Le chlorhydrate d'idarubicine, en association avec la cytarabine est indiqué dans le traitement de 1^ère ligne d'induction de la rémission chez des enfants non précédemment traités et atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute.

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

L'idarubicine interagit avec l'ADN en s'intercalant entre 2 bases adjacentes, interagit avec la topoisomérase II, et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.

La modification apportée sur la position 4 du noyau de l'anthracycline confère à l'idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine.

Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.

Chez l'adulte, après une administration par voie orale de 10 à 60 mg/m² d'idarubicine, celle-ci était rapidement absorbée, avec l'obtention de concentrations plasmatiques maximales de 4 à 12,65 ng/ml 1 à 4 heures après l'administration. La demi-vie terminale était de 12,7±6,0 heures (moyenne ± ET). Après une administration intraveineuse d'idarubicine chez l'adulte, la demi-vie terminale était de 13,9±5,9 heures, semblable à celle observée après l'administration orale.

Après administration intraveineuse, l'idarubicine est largement métabolisée en métabolite actif, l'idarubicinol, qui est éliminé plus lentement, avec T_1/2 plasmatique comprise entre 41 et 69 heures. Le médicament est éliminé par excrétion biliaire et rénale, principalement sous la forme d'idarubicinol.

Les études de concentration cellulaire du médicament (cellules nucléées sanguines et médullaires) chez des patients leucémiques ont montré que les concentrations maximales d'idarubicine sont atteintes quelques minutes après l'injection.

Les concentrations d'idarubicinol et d'idarubicine dans les cellules nucléées sanguines et médullaires sont plus de 100 fois celles du plasma. La vitesse de disparition de l'idarubicine du plasma et des cellules était pratiquement comparable à la demi-vie terminale d'environ 15 heures. La demi-vie terminale de l'idarubicinol dans les cellules était d'environ 72 heures.

Population pédiatrique :

Les mesures des paramètres pharmacocinétiques chez 7 patients pédiatriques recevant de l'idarubicine par voie intraveineuse à des doses allant de 15 à 40 mg/m²/3 jours de traitement ont mis en évidence une demi-vie médiane de l'idarubicine de 8,5 heures (intervalle : 3,6 – 26,4 h). Le métabolite active idarubicinol s'est accumulé pendant les 3 jours de traitement, et affichait une demi-vie médiane de 43,7 heures (intervalle : 27,8 – 131 h).

Dans une autre étude, les mesures des paramètres pharmacocinétiques chez 15 patients pédiatriques recevant de l'idarubicine par voie orale à des doses allant de 30 à 50 mg/m² pendant les 3 jours de traitement, la concentration plasmatique maximale d'idarubicine était de 10,6 ng/mL (intervalle : 2,7 – 16,7 ng/mL à la dose de 40 mg/m²). La demi-vie terminale médiane de l'idarubicine était de 9,2 heures (intervalle : 6,4 – 25,5 h). Une accumulation importante d'idarubicinol a été observée au cours de la période de traitement de 3 jours. La valeur de la demi-vie terminale de l'idarubicine observée après administration intraveineuse était comparable à celle observée après une administration orale chez les patients pédiatriques.

Étant donné que la C_max de l'idarubicine est similaire chez les enfants et les adultes après des administrations orales, la cinétique d'absorption ne semble pas différer entre les adultes et les enfants.

Les valeurs des demi-vies d'élimination de l'idarubicine chez les enfants et les adultes diffèrent après des administrations orales et intraveineuses :

Les valeurs de 30 à 107,9 L/h/m² rapportées pour la clairance corporelle totale de l'idarubicine chez les adultes sont supérieures aux valeurs de 18 à 33 l/h/m² rapportées chez les populations pédiatriques. Bien que l'idarubicine ait un très large volume de distribution aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant, suggérant une liaison tissulaire importante du médicament, la demi-vie d'élimination plus courte et la clairance corporelle totale inférieure ne sont pas entièrement expliquées par un volume de distribution apparent plus faible chez l'enfant que chez l'adulte

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par Rubide avec les fréquences suivantes : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :

Très fréquent : Infection.

Peu fréquent : Sepsis/septicémies.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :

Peu fréquent : Leucémies secondaires (leucémies myéloïdes aiguës, et syndrome myélodysplasique).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : Anémies, leucopénies, neutropénies, neutropénie fébrile, pancytopénies, thrombocytopénies.

Affections du système immunitaire :

Très rare : Anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : Anorexie.

Peu fréquent : Hyperuricémie (syndrome de lyse tumorale), déshydratation.

Fréquence indéterminée : Hyperphosphorémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphaturie (syndrome de lyse tumorale).

Affections cardiaques :

Très fréquent : Tachycardie sinusale, tachyarythmies, bradycardie, diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.

Fréquent : Cardiomyopathie.

Peu fréquent : Anomalies de l'ECG (dont modifications non spécifiques du segment ST), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.

Très rare : Bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche, myocardite, péricardite.

Affections vasculaires :

Fréquent : Phlébite, thrombose veineuse profonde, hémorragies.

Peu fréquent : Choc.

Très rare : Bouffées de chaleur, embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : Nausées, vomissements et diarrhées, mucite/stomatite, douleurs abdominales ou sensations de brûlures.

Fréquent : Hémorragies du tractus gastro-intestinal, coliques.

Peu fréquent : Œsophagites et colites (incluant des entérocolites sévères/ entérocolites neutropéniques avec perforation).

Très rare : Erosions/ulcérations.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Toxicité locale (fréquence indéterminée) :

En cas d'extravasation : douleur locale, lésions tissulaires sévères (formation de vésicules, inflammation sévère du tissu sous-cutané).

En cas de réaction au point d'injection : scléroses au sein des petits vaisseaux.

Très fréquent : Alopécie.

Fréquent : Rash, prurit, réactions cutanées réactivées dans la zone irradiée.

Peu fréquent : Urticaire, hyperpigmentation cutanée et unguéale, cellulite pouvant être sévère, nécrose tissulaire.

Très rare : Erythème acral.

Affections du rein et des voies urinaires :

Très fréquent : Coloration en rouge des urines 1 à 2 jours après administration.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : Fièvre, céphalée, frisson

Investigations:

Très fréquent : Diminutions asymptomatiques de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, anomalies de l'ECG (anomalie de l'onde T).

Fréquent : Elévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Affection du système nerveux

Rare : hémorragie cérébrale.

Système hématopoïétique

Une myélosuppression marquée est l'effet indésirable le plus sévère du traitement par Rubide. Celle-ci est toutefois nécessaire à l'éradication des cellules leucémiques .

Cardiotoxicité

Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative dose-limitante .

Description de certains effets indésirables

Gastro-intestinaux

Stomatite et, dans certains cas graves, ulcération de la muqueuse, déshydratation due à des vomissements et diarrhées sévères ; risque de perforation du colôn.

Autres effets indésirables : hyperuricémie

Une prévention des symptômes de l'hyperuricémie, par hydratation, alcalinisation des urines et prophylaxie par allopurinol, peut minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Les effets indésirables sont similaires chez les adultes et les enfants, à l'exception d'une plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines chez les enfants.

sa prescription doit être évitée chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique,

insuffisance rénale grave,

insuffisance hépatique grave,

infections non contrôlées,

allaitement ,

vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie ,

insuffisance cardiaque sévère,

infarctus du myocarde récent de moins de 6 mois,

cardiomyopathie sévère,

arythmie sévère,

myélosupression persistante,

traitements antérieurs par chlorhydrate d'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines ou anthracènediones aux doses maximales cumulatives .

Grossesse

Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'idarubicine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré que l'idarubicine est embryotoxique et tératogène chez le rat mais pas chez le lapin .

Les femmes traitées ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'idarubicine et doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Si l'idarubicine est utilisée pendant la grossesse, ou si une patiente découvre sa grossesse durant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes traités par l'idarubicine ne doivent pas concevoir pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement et doivent conserver leur sperme avant de débuter le traitement.

Allaitement

Le passage de l'idarubicine dans le lait maternel n'est pas connu. Le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté durant le traitement par l'idarubicine.

Fertilité

L'idarubicine peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes et/ou une infertilité. Pour ces raisons, les hommes traités par l'idarubicine ne doivent pas concevoir pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement et doivent conserver leur sperme avant de débuter le traitement .

Le surdosage comporte un risque de toxicité myocardique aiguë et différée et un risque de majoration de la myélodépression et des autres effets indésirables.

L'administration de très fortes doses d'idarubicine risque de provoquer une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélodépression sévère pendant les 7 à 14 jours suivants.

Le traitement repose sur le maintien des fonctions vitales dans des unités de soins spéciales, sur des mesures comme des transfusions sanguines et des soins infirmiers palliatifs.

Des cas d'insuffisance cardiaque différée ont été observés plusieurs mois après le surdosage en anthracyclines.

Il convient donc de surveiller soigneusement le patient et, si des signes d'insuffisance cardiaque apparaissent, d'instaurer un traitement adéquat.

Rubide, en association avec d'autres chimiothérapies, peut conduire à une toxicité additive et notamment concernant les effets médullaires/hématologiques et les effets gastro-intestinaux . L'utilisation de Rubide dans des chimiothérapies associant d'autres produits potentiellement cardiotoxiques, de même que l'utilisation concomitante d'autres produits à visée cardiaque (par ex., anticalciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité et/ou la toxicité de l'idarubicine .

Une myélosuppression additive peut apparaître quand une radiothérapie est réalisée de manière concomitante, ou 2 à 3 semaines avant le traitement par Rubide.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.