Résumé des caractéristiques du médicament - Topalepsin

Chez l'adulte

Traitement des épilepsies généralisées (crises cloniques, toniques, tonico-cloniques) et des épilepsies partielles (crises partielles avec ou sans généralisation).

En monothérapie, après échec d'un traitement antérieur.

En association aux autres traitements antiépileptiques quand ceux-ci sont insuffisamment efficaces.

Chez l'enfant à partir de 2 ans

Traitement des épilepsies généralisées (crises cloniques, toniques, tonico-cloniques) et des épilepsies partielles (crises partielles avec ou sans généralisation).

En monothérapie, après échec d'un traitement antérieur.

En association aux autres traitements antiépileptiques quand ceux-ci sont insuffisamment efficaces.

Le topiramate est un nouvel antiépileptique classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent à son effet anticonvulsivant ont été décrites:

Le topiramate diminue la fréquence à laquelle les potentiels d'action sont générés lorsque les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue, témoin d'un blocage état-dépendant des canaux sodium voltage-dépendants.

Le topiramate augmente la fréquence d'activation des récepteurs GABA-A par l'acide gamma-amino-butyrique (GABA) ainsi que la capacité du GABA à induire l'influx des ions chlore dans les neurones. Cet effet n'est pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Le topiramate antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des récepteurs de type kaïnate/AMPA. Il n'a pas d'effet apparent au niveau des récepteurs de type N-Méthyl-D-aspartate (NMDA). En outre, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur bien connu de l'anhydrase carbonique; il ne semble pas que cet effet participe de façon importante à l'activité antiépileptique du topiramate.

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Le suivi des taux plasmatiques de topiramate en routine n'est pas nécessaire. Par la mesure de la radioactivité dans l'urine, on a pu établir que le taux d'absorption moyen d'une dose de 100 mg de Topiramate marqué au 14C était d'au moins 81 %. L'alimentation n'a pas d'influence significative sur la biodisponibilité du topiramate en dehors d'une diminution du T_max (2,8 h au lieu de 3,7 h). Treize à 17 % environ du topiramate sont liés aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent moyen pour des doses uniques allant jusqu'à 1200 mg a été 0,55 à 0,8 l/kg. Ce volume varie en fonction du sexe. Chez la femme, les valeurs sont égales à 50 % environ de celles de l'homme.

Le topiramate n'est pas fortement métabolisé (20 %) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusqu'à 50 % chez les patients recevant un traitement antiépileptique inducteur enzymatique concomitant. Six métabolites ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, de l'urine et des fèces chez l'homme. Les deux métabolites les plus proches structurellement du topiramate n'ont que peu ou pas d'activité anticonvulsivante.

Chez l'homme, la principale voie d'élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale. La clairance plasmatique est d'environ 20 à 30 ml/mn chez l'homme après administration orale.

Les taux plasmatiques de topiramate présentent une faible variabilité interindividuelle, la pharmacocinétique est linéaire: la clairance plasmatique reste constante et la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques augmente proportionnellement à la dose chez les sujets sains après administration d'une dose orale unique comprise entre 100 et 400 mg.

Chez les patients à fonction rénale normale, 4 à 8 jours peuvent être nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre. Après administration répétée, deux fois par jour, de doses orales de 100 mg de topiramate à des sujets sains, la C_max moyenne est de 6,76 µg/ml. Après administration de doses multiples de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne est d'environ 21 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance créatinine ≤ 60 ml/min) les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. La clairance plasmatique est diminuée chez les patients qui présentent une néphropathie au stade terminal. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate, pour une même dose peuvent être plus importantes chez les insuffisants rénaux que chez les patients ayant une fonction rénale normale . Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, les taux plasmatiques peuvent atteindre l'état d'équilibre en 10 à 15 jours, alors qu'il ne faut que 4 à 8 jours chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Chez les sujets âgés, en l'absence de néphropathie sous-jacente, la clairance plasmatique du topiramate reste inchangée.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, la clairance plasmatique du topiramate est diminuée. L'augmentation de 30 % des taux plasmatiques, ne nécessite pas, en principe, d'ajustement des doses.

Chez l'enfant à partir de 4 ans, la pharmacocinétique du topiramate en traitement additionnel est linéaire de 1 à 9 mg/kg/24h c'est-à-dire que les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement à la dose.

La clairance est en moyenne 50 % plus élevée que chez l'adulte. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate, pour une même dose en mg/kg, peuvent être plus basses chez l'enfant que chez l'adulte .

Les traitements anti-épileptiques inducteurs enzymatiques accentuent la diminution des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du topiramate .

Hypersensibilité à l'un des constituants du produit.

Hypersensibilité connue aux sulfamides.

En association avec le millepertuis.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques:

Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3% environ) de la population générale; bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement évaluée.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.

Par ailleurs, l'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Risque lié au topiramate:

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène du topiramate.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du topiramate administré pendant la grossesse.

Compte tenu de ces données:

Si la grossesse est envisagée, elle représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement, pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace avec le topiramate ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

En raison du passage du topiramate dans le lait maternel, et compte tenu de la survenue possible d'effets indésirables pour l'enfant, l'allaitement est déconseillé au cours de ce traitement.

Signes et symptômes

Des cas de surdosage allant jusqu'à 40 g ont été rapportés avec le topiramate. Les signes d'une intoxication se manifestent principalement par une somnolence ou une confusion. Un état de mal épileptique a été rapporté dans des intoxications massives. Une acidose métabolique devra être recherchée .

Traitement

Si l'ingestion est récente et massive, l'administration de charbon activé ou un lavage gastrique pourront être proposés. Des mesures symptomatiques adaptées doivent être mises en place et une bonne hydratation du patient doit être assurée. L'hémodialyse est efficace pour éliminer le topiramate ingéré, mais l'expérience montre que cette méthode n'est habituellement pas nécessaire.

+ Effets du topiramate sur les autres médicaments antiépileptiques

Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre des autres antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) ne sont pas modifiés par l'adjonction de topiramate, sauf occasionnellement chez certains patients, traités par la phénytoïne dont les taux plasmatiques peuvent augmenter. Cela est probablement dû à l'inhibition d'une isoforme enzymatique polymorphique spécifique (CYP2C meph). Par conséquent, chez tout patient sous phénytoïne qui présente des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les taux de phénytoïne.

Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des patients atteints d'épilepsie a montré que l'ajout de topiramate à un traitement par lamotrigine n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine à l'état d'équilibre, avec des doses de topiramate allant de 100 à 400 mg/jour. De plus, il n'a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l'arrêt du traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour).

+ Effets du topiramate sur d'autres médicaments

Des études cliniques d'interaction n'ont pas montré de modification significative des concentrations plasmatiques de dihydroergotamine, de pizotifène, de propranolol et de sumatriptan lorsque ces médicaments étaient associés au topiramate.

+ Effets des autres médicaments antiépileptiques sur le topiramate

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent le taux plasmatique de topiramate. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par topiramate peut nécessiter une adaptation de la dose de ce dernier. Le résultat clinique doit guider cette adaptation de dose.

La mise en route ou l'arrêt d'un traitement par acide valproïque n'induit pas de modification cliniquement significative des taux plasmatiques de topiramate et ne requiert dès lors pas d'adaptation de la dose de topiramate.

Autres interactions médicamenteuses

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du topiramate.

+ Estroprogestatifs contraceptifs

+ Progestatifs contraceptifs

Pour des doses de topiramate ≥

200 mg/jour: Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

+ Acide valproïque et par extrapolation valpromide

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du topiramate et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramate pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Lithium

Pour des doses de topiramate ≥

200 mg/jour: Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium.

Surveillance clinique et biologique. Adaptation de la posologie du lithium.

+ Oxcarbazépine

Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindre efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.