Résumé des caractéristiques du médicament - Transtec

Traitement substituf de la pharmacodépendance aux opioïdes, dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Le traitement par Transtec est réservé aux adultes et adolescents âgés de 15 ans ou plus, ayant accepté d'être traités pour leur dépendance aux opioïdes.

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste d'opioïde partiel qui se fixe aux récepteurs opioïdes cérébraux μ (mu) et κ (kappa). Son activité dans le traitement de substitution aux opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible avec les récepteurs μ qui, sur une période prolongée, minimiserait le besoin en drogues chez les patients usagers de drogues. Au cours des études pharmacologiques cliniques chez des sujets dépendants aux opioïdes, la buprénorphine a démontré un effet plafond sur un certain nombre de paramètres, notamment l'humeur positive, le « bon effet » et la dépression respiratoire.

Absorption

Par voie orale, la buprénorphine subit un effet de premier passage hépatique avec une N-désalkylation et une glucuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie. L'administration de ce médicament par voie orale est donc inappropriée.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 70 minutes après l'administration par la muqueuse buccale et la relation dose-concentration maximale est linéaire, entre 2 mg et 8 mg.

Distribution

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide. La demi-vie de distribution est de 2 à 5 heures.

Biotransformation et Élimination

La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation et glucuroconjugaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé. Des données cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de la N-désalkylation de la buprénorphine. La N-désalkylbuprénorphine est un agoniste opioïde μ (mu) de faible activité intrinsèque.

L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle et a une demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 32 heures.

La buprénorphine est éliminée dans les fèces par excrétion biliaire des métabolites glucuroconjugués (70 %), le reste étant éliminé dans l'urine.

Résumé du profile de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'étude clinique pivot étaient la constipation et les effets liés au syndrome de sevrage (par exemple insomnie, céphalées, nausées, sueurs et douleurs). D'autres effets indésirables tels que l'épilepsie, les vomissements, des diarrhées et des valeurs élevées de la fonction hépatique ont été considérés comme graves.

Liste tabulée des effets indésirables

L'apparition d'effets indésirables dépend du seuil de tolérance du patient, plus élevé chez les toxicomanes que dans la population générale.

La fréquence des effets indésirables est classée comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1: Liste des effets indésirables rapportés lors de la prise de buprénorphine

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés depuis la commercialisation figurent dans le Tableau 1.

Description des autres effets indésirables observés depuis la commercialisation

Ci-après un résumé d'autres événements indésirables rapportés depuis la commercialisation considérés comme sérieux ou qui méritent d'être mentionnés, dont certains peuvent avoir été observés avec la buprénorphine seule dans le traitement de la dépendance aux opioïdes :

En cas d'usage détourné par voie intraveineuse, des réactions locales, parfois septiques (abcès, cellulite infectieuse), des hépatites aiguës potentiellement graves, ainsi que d'autres infections aiguës comme des pneumonies et des endocardites ont été rapportées .

Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste, l'administration initiale de buprénorphine peut produire un syndrome de sevrage médicamenteux similaire à celui induit par la naloxone.

Les signes et symptômes les plus fréquents d'hypersensibilité sont les éruptions cutanées, l'urticaire et le prurit. Des cas de bronchospasme, de dépression respiratoire, d'angio-œdème et de choc anaphylactique ont été rapportés .

Des cas d'augmentation des transaminases hépatiques, d'hépatite, d'hépatite aiguë, d'hépatite cytolytique, d'ictère, de syndrome hépatorénal, ainsi des cas d'encéphalopathie hépatique et de nécrose hépatique .

Des cas de syndrome de sevrage néonatal ont été signalés chez les nouveau-nés de femmes ayant reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Le syndrome peut ne pas être sévère et plus durable que celui des agonistes μ-opioïdes à action courte. La nature du syndrome peut varier selon les antécédents de consommation de la mère .

Des cas d'hallucination, d'hypotension orthostatique, de syncope et de vertige ont été rapportés.

Insuffisance respiratoire sévère.

Insuffisance hépatique sévère.

Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée adéquate sur l'utilisation de la buprénorphine chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

En fin de la grossesse, des doses élevées, même pendant une courte durée, peuvent induire une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Au cours des trois derniers mois de grossesse, la prise chronique de buprénorphine peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (hypertonie, tremblement du nouveau-né, agitation du nouveau-né, myoclonies ou convulsions). Le syndrome est généralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance.

En raison de la longue demi-vie de la buprénorphine, la surveillance néonatale pendant plusieurs jours doit être envisagée à la fin de la grossesse, afin d'éviter le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né. En outre, l'utilisation de buprénorphine pendant la grossesse doit être évaluée par le médecin. La buprénorphine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

La buprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Comme le prouvent les études sur les rats, la buprénorphine peut inhiber la lactation. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Transtec.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets de la buprénorphine sur la fertilité humaine. Des études chez l'animal ont montré une réduction de la fertilité chez les femelles lors de la prise de doses élevées .

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire, consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort. Les autres signes de surdosage sont notamment la somnolence, l'amblyopie, le myosis, l'hypotension, les nausées et les vomissements. Les signes de surdosage peuvent également inclure la somnolence, l'amblyopie, le myosis, l'hypotension, les nausées, les vomissements et / ou les troubles de la parole.

Prise en charge

D'une façon générale, une prise en charge globale du patient, comprenant une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient, doit être instituée.

Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soins intensifs, doivent être mis en place. La liberté des voies aériennes supérieures et une ventilation assistée ou contrôlée doivent être assurées. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires. Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviter qu'il inhale son vomi.

L'utilisation d'un antagoniste opioïde (par exemple la naloxone) est recommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer dans la suppression des symptômes respiratoires induits par la buprénorphine comparé à ses effets sur les agonistes opioïdes complets. La longue durée d'action d'Transtec doit être prise en compte afin de déterminer la durée du traitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effets du surdosage.

La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine ; par conséquent, les symptômes de surdosage de la buprénorphine, préalablement contrôlés par la naloxone, peuvent réapparaître. Une perfusion continue peut s'avérer nécessaire. Si celle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise.

La dose de naloxone peut varier jusqu'à 2 mg et être répétée toutes les 2 à 3 minutes jusqu'à l'obtention d'une réponse satisfaisante, mais ne doit pas dépasser une dose initiale de 10 mg. Les débits de perfusion IV continue doivent être ajustés en fonction de la réponse du patient.

Transtec ne doit pas être pris avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool. L'alcool augmente l'effet sédatif de la buprénorphine .

Transtec doit être utilisé avec précaution lors d'une administration concomitante avec :

Les benzodiazépines

L'association avec des benzodiazépines peut provoquer un décès par dépression respiratoire d'origine centrale. Il convient de limiter les posologies et d'éviter cette association en cas de risque de mésusage. Les patients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux de s'administrer soi-même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites tout en prenant ce médicament et doivent également être avertis qu'ils doivent suivre scrupuleusement les indications de leur médecin lorsqu'ils prennent des benzodiazépines simultanément avec ce médicament .

Autres dépresseurs du système nerveux central

D'autres dérivés opioïdes (par exemple méthadone, les analgésiques et les antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées administrés en association avec la buprénorphine majorent la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

En outre, une analgésie adéquate peut être difficile à réaliser lorsqu'on administre un agoniste opioïde complet chez les patients recevant de la buprénorphine. Par conséquent, il existe un risque de surdosage avec un agoniste complet, en particulier lorsqu'il s'agit de maîtriser les effets de l'agoniste partiel de la buprénorphine, ou lorsque les taux plasmatiques de buprénorphine diminuent.

Naltrexone

La naltrexone est un antagoniste des opioïdes susceptibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. Pour les patients recevant un traitement par buprénorphine, la co-administration de naltrexone doit être fortement évitée à cause d'une interaction potentiellement dangereuse pouvant précipiter l'apparition brutale de symptômes de sevrage aux opioïdes prolongés et intenses.

Inhibiteurs du CYP3A4

Une étude d'interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des Cmax et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (d'environ 50 % et 70 % respectivement) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine. Les patients traités par la buprénorphine doivent être étroitement surveillés et une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de la protéase tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir ou les antifongiques azolés tels que kétoconazole, antibiotiques macrolides ou itraconazole).

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec la buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques de buprénorphine et rendre potentiellement sous-optimal le traitement de la dépendance aux opioïdes par buprénorphine. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par buprénorphine si des inducteurs (par exemple phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) sont co‑administrés. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de buprénorphine ou des inducteurs du CYP3A4 en conséquence.

Utilisation concomitante des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Une exacerbation des effets des opioïdes est possible, basée sur l'expérience de la morphine.

À ce jour, aucune interaction notable n'a été observée avec la cocaïne, qui est l'agent le plus souvent utilisé par les toxicomanes en association avec les opioïdes.

La survenue d'un purpura a été rapportée lors d'une interaction suspecte entre l'injection de buprénorphine et le phenprocoumone.

La buprénorphine est un inhibiteur du CYP3A4 in vitro. Le risque d'inhibition in vivo aux concentrations thérapeutiques semble être faible, mais n'est pas exclu. Lorsque la buprénorphine est associée à des substrats du CYP3A4, les taux plasmatiques de ces substrats peuvent augmenter et des effets secondaires dose-dépendants peuvent apparaître. La buprénorphine n'inhibe pas le CYP2C19 in vitro. L'effet inhibiteur de la buprénorphine sur d'autres enzymes capables de métaboliser des substrats des médicaments n'a pas été étudié.