Résumé des caractéristiques du médicament - EFKURIA

EFKURIA est indiqué pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les enfants de tous âges atteints de phénylcétonurie (PCU) qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement .EFKURIA est également indiqué pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les enfants quel que soit leur âge atteints du déficit en tétrahydrobioptérine (BH4), qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement .

L'hyperphénylalaninémie (HPA), qui correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine, est habituellement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codants pour l'enzyme phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie, PCU) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) [dans le cas du déficit en BH4]. Le déficit en BH4 correspond à un ensemble de troubles dus à des mutations ou des délétions des gènes codants pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou le recyclage de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en tyrosine, un acide aminé, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, qui est un cofacteur des phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases.L'objectif de l'administration de EFKURIA chez les patients atteints de PCU répondeurs à la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défective et, par conséquent, d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de réduire l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de EFKURIA chez les patients atteints de déficit en BH4 est de pallier les taux déficients en BH4, et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.

Absorption :La saproptérine est facilement absorbée après administration orale du comprimé dissous, et la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après administration à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en graisses et en calories, par comparaison à l'administration à jeun, avec, en moyenne, des concentrations sanguines maximales 40 à 85 % plus élevées qui sont atteintes 4 à 5 heures après l'administration.La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l'homme après administration orale ne sont pas connues.

Distribution :Lors des études non cliniques, la saproptérine s'est diffusée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, d'après les concentrations de bioptérine totale et réduite. Chez le rat, après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée, une distribution de la radioactivité a été observée chez le fœtus. Un passage de la bioptérine totale dans le lait a été mis en évidence chez le rat traité par voie intraveineuse. Aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine chez le fœtus ou dans le lait n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg de dichlorhydrate de saproptérine.

Biotransformation :Le dichlorhydrate de saproptérine est principalement métabolisé dans le foie en dihydrobioptérine et en bioptérine. Comme le dichlorhydrate de saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'il emprunte les mêmes voies métaboliques, dont la régénération de la 6R-BH4.

Élimination :Après administration intra-veineuse chez le rat, la saproptérine est principalement excrétée dans les urines. Après administration orale, elle est principalement éliminée par voie fécale, avec une faible excrétion urinaire.

Pharmacocinétique de population :L'analyse de la pharmacocinétique de population de la saproptérine incluant des patients de la naissance à 49 ans a montré que le poids corporel est la seule co-variable influençant de façon notable la clairance ou le volume de distribution

Interactions médicamenteuses :Les études réalisées in vitro ont montré qu'il est possible que EFKURIA inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin à la dose thérapeutique. Les implications cliniques de ces résultats ne sont pas connues. L'administration concomitante de EFKURIA peut augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la P-gp ou de la BCRP. In vitro, la saproptérine n'a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.

Grossesse :Il existe des données limitées sur l'utilisation de EFKURIA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou le développement post-natal.

Les données disponibles sur les risques maternels et/ou embryo-fœtaux associés à la maladie, issues de l'étude

Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1 000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/L, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.

Les taux sanguins maternels en phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse. Si les taux sanguins maternels en phénylalanine ne sont pas strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, cela peut être néfaste pour la mère et le fœtus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse est le premier choix de traitement dans cette population de patients.

L'utilisation de EFKURIA ne sera envisagée que si le traitement par le régime alimentaire strict ne suffit pas à réduire les taux sanguins de phénylalanine de façon adéquate. Il convient d'être prudent en cas de prescription chez la femme enceinte.

Allaitement :En l'absence de données sur l'excrétion de la saproptérine ou de ses métabolites dans le lait maternel, EFKURIA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :Lors des études précliniques, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé.

Des céphalées et des sensations vertigineuses ont été rapportés après une administration de dichlorhydrate de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour.Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Un raccourcissement de l'intervalle QT (-8,32 ms) a été observé dans une étude avec une dose supra-thérapeutique unique de 100 mg/kg (5 fois la dose maximale recommandée) ; ceci doit être pris en compte lors de la prise en charge de patients présentant un raccourcissement de l'intervalle QT préexistant (p. ex. les patients atteints du syndrome du QT court familial).