Résumé des caractéristiques du médicament - EPLENOR

L'éplérénone est indiquée :

en complément des traitements standards incluant les bétâ-bloquants, pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent ;

en complément du traitement optimal standard, pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque de la classe New York Heart Association (NYHA) stade II (chronique) avec dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 30 %) .

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à sa fixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteurs à la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation de l'aldostérone, hormone essentielle du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulation de la tension artérielle et la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.

Effets pharmacodynamiques

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénine plasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition du rétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et du taux d'aldostérone circulant ne compensent pas les effets de l'éplérénone.

Dans deux études (EPHESUS [Eplerenone Post-acute Mycardial Infraction Heart Failure Efficacy and Survival] et EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure]), l'incidence globale des événements indésirables décrits avec l'éplérénone a été similaire à celle observée avec le placebo. L'événement indésirable le plus fréquemment rapporté dans l'étude EMPHASIS-HF était l'hyperkaliémie avec un taux d'incidence de 8,7 % pour l'éplérénone et de 4 % pour le placebo.

Les événements indésirables rapportés ci-dessous sont ceux, pour lesquels un lien avec le traitement est suspecté et dont l'incidence est supérieure à celle observée avec le placebo, ou sont graves et dont l'incidence est significativement supérieure à celle observée avec le placebo, ou sont ceux qui ont été observés lors de la surveillance post-commercialisation. Les événements indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100).

Infections et infestations

Fréquent : infection.

Peu fréquent : pyélonéphrite, pharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : éosinophilie.

Affections endocriniennes

Peu fréquent : hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperkaliémie .

Peu fréquent : déshydratation, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : étourdissements, syncope.

Peu fréquent : céphalées, hypoesthésie.

Affections cardiaques

Fréquent : infarctus du myocarde.

Peu fréquent : insuffisance ventriculaire gauche, fibrillation auriculaire, tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension.

Peu fréquent : thrombose artérielle des membres, hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : diarrhées, nausées, constipation.

Peu fréquent : flatulences, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée, prurit.

Peu fréquent : hyperhidrose.

Fréquence indéterminée : angio-œdème.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques.

Peu fréquent : douleurs dorsales.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : insuffisance rénale .

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : cholécystite.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : asthénie, malaise.

Investigations

Fréquent : élévation de l'urée dans le sang.

Peu fréquent : élévation de la créatininémie, diminution des récepteurs du facteur de croissance épidermique, augmentation de la glycémie.

Dans l'étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d'accident vasculaire cérébral a été observé dans le groupe de sujets âgés (> 75 ans). Néanmoins, il n'a pas été montré de différence statistiquement significative entre les groupes éplérénone (30) et placebo (22) dans la survenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans l'étude EMPHASIS-HF, le nombre de cas d'accident vasculaire cérébral chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone et de 8 dans le groupe placebo.

Patients avec une kaliémie > 5,0 mmol/l lors de l'instauration du traitement.

Patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml par minute par 1,73 m²).

Patients avec une insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C).

Patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone) .

Association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) et un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II).

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de l'éplérénone chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas montré d'effets indésirables directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, l'accouchement et le développement postnatal . La prudence est recommandée en cas de prescription d'éplérénone à des femmes enceintes.

Allaitement

On ne sait pas si l'éplérénone est excrétée dans le lait maternel humain après une administration orale. Cependant, les données précliniques montrent que l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait de la rate et que les ratons exposés par cette voie se sont développés normalement. En l'absence de données concernant la possibilité d'effets indésirables sur le nourrisson allaité, une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement en fonction de l'importance du médicament pour la mère.

Fertilité

Il n'y a pas de données humaines disponibles sur la fécondité.

Aucun cas de surdosage avec l'éplérénone n'a été rapporté chez l'Homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension ou une hyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Il a été observé que l'éplérénone se lie de manière importante au charbon. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, le traitement standard doit être instauré.

Interactions pharmacodynamiques

+ Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

En raison du risque accru d'hyperkaliémie, l'éplérénone ne doit pas être administrée à des patients recevant d'autres diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments potassiques . Les diurétiques épargneurs de potassium peuvent aussi majorer l'effet des médicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.

+ IEC, ARA II

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone est utilisée en association avec un IEC et/ou un ARA II. Une surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chez les patients à risque d'insuffisance rénale, par exemple, les patients âgés. La triple association d'un IEC et d'un ARA II avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée .

+ Lithium

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec le lithium. Cependant, chez des patients recevant du lithium en association avec des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), une toxicité du lithium a été rapportée . L'administration concomitante d'éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cette association s'avère nécessaire, les concentrations plasmatiques en lithium doivent être surveillées .

+ Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une insuffisance rénale et majorer le risque d'hyperkaliémie. L'utilisation concomitante d'éplérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Quand la ciclosporine et le tacrolimus doivent être administrés avec de l'éplérénone, un contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale est recommandé .

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Un traitement par AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë en agissant directement sur la filtration glomérulaire, en particulier chez les patients à risque (sujets âgés et/ou déshydratés). Les patients recevant de l'éplérénone et des AINS doivent être correctement hydratés et leur fonction rénale surveillée avant l'initiation du traitement.

+ Triméthoprime

L'administration concomitante de triméthoprime et d'éplérénone augmente le risque d'hyperkaliémie. Une surveillance de la kaliémie et de la fonction rénale doit être effectuée, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les sujets âgés.

+ Alpha-1-bloquants (par exemple prazosine, alfuzosine)

En cas d'association d'alpha-1-bloquants à l'éplérénone, il existe un risque potentiel d'augmentation de l'effet hypotenseur et/ou d'hypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l'hypotension orthostatique est recommandé lors de l'administration concomitante avec les alpha-1-bloquants.

+ Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs et d'hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont associés à l'éplérénone.

+ Glucocorticoïdes, tétracosactide

L'administration simultanée de ces médicaments avec l'éplérénone peut potentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention sodique et hydrique).

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est pas un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P.

+ Digoxine

L'exposition systémique (ASC) à la digoxine augmente de 16 % (IC 90 % : 4 %-30 %) en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone. Si le taux de digoxine (ou digoxinémie) est proche de la limite supérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec la warfarine. Si le taux de warfarine se situe près de la limite supérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Substrats du CYP3A4

Les résultats d'études de pharmacocinétique avec des substrats marqués du CYP3A4, midazolam et cisapride, n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique significative de ces médicaments en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone.

+ Inhibiteurs des CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : des interactions pharmacocinétiques significatives peuvent survenir en cas d'association avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole à 200 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 441 % de l'ASC de l'éplérénone . L'utilisation concomitante d'éplérénone avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine, et la néfazadone, est contre-indiquée .

Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A4 : l'administration concomitante avec l'érythromycine, le saquinavir, l'amiodarone, le diltiazem, le vérapamil ou le fluconazole a entraîné des interactions pharmacocinétiques significatives avec des augmentations de l'ASC de 98 % à 187 %. La posologie de l'éplérénone ne doit pas dépasser 25 mg par jour en cas d'association à des inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A4 .

+ Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de millepertuis (inducteur puissant du CYP3A4) et d'éplérénone a provoqué une diminution de 30 % de l'ASC de l'éplérénone. Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peut survenir avec des inducteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine. En raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone, l'utilisation simultanée d'inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phenobarbital, millepertuis) et d'éplérénone n'est pas recommandée .

+ Anti-acides

Sur la base des résultats d'une étude clinique de pharmacocinétique, aucune interaction significative n'est attendue en cas d'association d'anti-acides et d'éplérénone.