Инструкция по применению - Майсепт

Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки.

Профилактика острого отторжения органа и с целью улучшения выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца.

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени.

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир, являющийся пролекарством иммуносупрессивной микофеноловой кислоты (МФК), которую продуцируют несколько видов рода Penicillium. Механизм действия МФК заключается в угнетении синтеза пуринов. МФК является обратимым неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, который участвует в превращении иноэинмонофосфата (ИМФ) в ксантозинмонофосфат, являющийся предшественником гуанозиновых нуклеотидов. Это приводит к блокаде синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов, являющихся незаменимыми субстратами для синтеза ДНК и РНК. В отличие от других клеток, которые могут использовать обходные пути синтеза гуанозинов, В- и Т-лимфоциты зависят от синтеза гуанозинов de novo.

Микофенолата мофетил быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь и превращается в активный метаболит МФК. МФК далее превращается в глюкуронид МФК (ГМФК), который фармакологически неактивен. После приема внутрь средняя относительная биодоступность МФК составляет 94%. C_max в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Наблюдаемые вторичные пиковые концентрации в плазме обусловлены энтеропеченочной рециркуляцией этого препарата. Пища снижает C_max МФК примерно на 40%, но не влияет на AUC. Степень связывания МФК с альбумином плазмы зависит от ее концентрации. Связывание МФК с белками плазмы не зависит от присутствия таких широко применяемых иммуносупрессантов, как циклоспорин, преднизон и такролимус. На связывание МФК с белками не влияют также и другие широко используемые препараты, например варфарин, дигоксин и фенитоин. МФК в минимальной степени связывается с липопротеинами плазмы, и это связывание не зависит от ее концентрации. МФК превращается в ГМФК и три других неактивных метаболита: N-(2-карбоксиметил)-морфолин, N-(2-гидроксиэтил)-морфолин и N-оксид М-(2-гидроксиэтил)-морфолина. Алкогольный цирроз печени, по всей вероятности, не оказывает существенного влияния на превращение МФК в ГМФК. МФК элиминируется преимущественно почками, причем более 90% принятой дозы выводится с мочой в виде ГМФК. После приема внутрь средний кажущийся T_1/2 и клиренс из плазмы микофеноловой кислоты составляют 17.9 ч и 11.6 л/ч соответственно. После приема одной дозы микофенолата мофетила AUC МФК увеличивалась почти вдвое у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Гемодиализ не оказывает значимого влияния на концентрации в плазме МФК и ГМФК. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (> 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена.

Основными побочными эффектами микофенолата мофетила являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота, а также повышенная частота некоторых инфекций.

Описаны редкие случаи таких серьезных угрожающих жизни инфекций, как менингит и инфекционный эндокардит, кроме того, наблюдалось повышение частоты таких серьезных инфекций, как туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция.

К числу других побочных эффектов, возникающих у ≥ 3% пациентов, получающих комбинированную терапию микофенолата мофетилом, циклоспорином и кортикостероидами, относятся:

Со стороны организма в целом: боль, боль в животе, лихорадка, боль в сердце, инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, поражение периферических сосудов, постуральная гипотензия, тахикардия, тромбоз, вазодилатация, желудочковые экстрасистолы, застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, вентрикулярная тахикардия, трепетание предсердий, гипертензия в системе легочной артерии, остановка сердца, повышение венозного давления, обмороки, суправентрикулярные экстрасистолы, бледность, спазм сосудов.

Со стороны ЦНС: тревожность, депрессия, гипертензия, парестезии, сонливость, эмоциональная лабильность, нейропатия, судороги, галлюцинации, головокружение, тремор, бессонница.

Со стороны кожи: алопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, зуд, доброкачественные опухоли кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы, потливость, кровоподтеки и рак кожи.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, нарушения функции паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.

Метаболические и пищевые нарушения: отек, гиперхолестеринемия, гиперпротеинемия, увеличение АЛТ.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, эзофагит, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, кровотечения, гингивит, гиперплазия десен, гепатит, непроходимость кишечника, инфекции, изъязвление слизистой полости рта, ректальная патология, увеличение печени, дисфагия, желтуха, стоматит, жажда, боль в животе, тошнота, запор, диарея.

Со стороны мочеполовой системы: альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, боль, пиелонефрит, учащенное мочеиспускание, никтурия, почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, патология простаты, задержка мочи, герпетические и ЦМВ инфекции, гиперурикемия, нефронекроз, инфекционные поражения нижних отделов мочеполовых путей.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, поражения суставов, спазмы икроножных мышц, миастения.

Со стороны дыхательной системы: астма, отек легких, плевральный выпот, ринит, синусит, ателектаз легкого, икота, пневмоторакс, усиленное отделение мокроты, носовое кровотечение, апное, изменение голоса, боль, кровохарканье, опухоли, кашель, инфекции.

Со стороны органов чувств: амблиопия, катаракта, конъюнктивит, боль в ушах, глухота, глазная фитология, шум в ушах, нарушения зрения, нарушения слезных желез, глазные кровоизлияния.

Прочие: увеличение живота, озноб и лихорадка, отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжа, усталость, боль в области таза, экхимоз, эритроцитоз, боль в шее, целлюлит, петехии, флебит, тромбоз, увеличение или уменьшение массы тела, нарушение заживления ран, обезвоживание, анемия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения.

— повышенная чувствительность к микофенолата мофетилумикофеноловой кислоте или к любому другому ингредиенту препарата.

С осторожностью

Мониторинг: полный анализ крови делают еженедельно в течение первого месяца лечения, раз в две недели в течение второго и третьего месяцев лечения и далее один раз в месяц на протяжении первого года терапии.

Желудочно-кишечные кровотечения: лечение микофенолата мофетилом сопровождается повышенной частотой желудочно-кишечных побочных эффектов, включая нечастые случаи изъязвления ЖКТ, кровотечения и перфорации, и поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих активными серьезными желудочно-кишечными заболеваниями.

Замедленное восстановление функции почечного аллотрансплантата: у таких пациентов нет необходимости снижать дозу микофенолата мофетила, но необходимо пристально следить за их состоянием.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким, генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдрома Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Не рекомендуется совмещать применение микофенолата мофетила с азотиоприном, так как они оба вызывают супрессию костного мозга. Их совместное применение не было изучено.

У беременных женщин не проводили адекватные и хорошо контролируемые исследования микофенолата мофетила. Этот препарат можно назначать беременной женщине только в том случае, когда потенциальная польза для будущей матери перевешивает возможные риски для плода. За 1 неделю и менее до начала лечения микофенолата мофетила у женщин, способных к деторождению, должен быть отрицательным результат исследования мочи на беременность с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл. Терапию микофенолата мофетилом нельзя начинать до получения отрицательного результата теста на беременность. Необходимо применять эффективную контрацепцию до начала лечения микофенолата мофетила, во время лечения и на протяжении 6 недель после окончания лечения. Это правило распространяется даже для женщин, страдающих бесплодием, за исключением тех случаев, когда последнее обусловлено гистерэктомией. При отсутствии воздержания от половой жизни необходимо одновременно применять два эффективных способа предохранения от беременности. В случае возникновения беременности во время лечения микофенолата мофетилом пациентка должна обсудить с врачом целесообразность сохранения беременности.

Исследования на крысах, получавших микофенолата мофетил, показали, что микофеноловая кислота проникает в молоко. Не известно, способно ли это вещество проникать в грудное молоко женщин. Вскармливание младенцев матерьми, которые получают микофенолата мофетил, может, в принципе вызвать серьезные побочные эффекты, и поэтому в таких ситуациях нужно решать дилемму - отказаться от грудного вскармливания или же отменить микофенолата мофетил, принимая во внимание значимость лечения женщины этим препаратом.

В настоящее время нет данных о безопасности и эффективности микофенолата мофетила у детей.

Следует избегать использования микофенолата мофетила в дозах более 1 г 2 раза/сут, нужно также внимательно следить за состоянием пациента.

Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

Симптомы: при приеме 4-5 г микофенолата мофетила в сутки повышается, по сравнению с приемом 3 г/сут и менее, частота желудочно-кишечных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея), а также гематологических нарушений, в частности нейтропении.

Лечение: МФК и ГМФК обычно не удаляются из организма с помощью гемодиализа. Следует отметить, однако, что при высоких концентрациях ГМФК в плазме (более 100 мг/мл) небольшие количества этого вещества все же выводятся посредством гемодиализа. Выведение МФК можно ускорить с помощью секвестрантов желчных кислот, таких как холестирамин.

Взаимодействия были изучены только у взрослых.

Ацикловир: при назначении микофенолата мофетила вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, ацикловира или его гомологов, таких как валацикловир, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.

Антациды, содержащие гидрокись магния и алюминия: при приеме вместе с антацидами всасывание микофенолата мофетила уменьшается.

Колестирамин: после назначения разовой дозы микофенолата мофетила в 1.5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC, C_max на 40%.

Препараты, действующие на внутрипеченочное кровообращение: при совместном приеме с микофенолата мофетилом отмечено снижение действия последнего.

Ганцикловир: по результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение двух этих препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не нужно. Если микофенолата мофетила, ганцикловир и его аналоги, такие как валганцикловир, назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно наблюдать больных.

Циклоспорин А: микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Наблюдения показали, что применения циклоспорина А снижает AUC на 19-38%, вероятно это происходит из-за ингибирования желчной секреции, которая снижает внутрипеченочную циркуляцию.

Такролимус: у больных с пересаженной почкой: при совместном применении циклоспорина и микофенолата мофетила отмечается увеличение AUC на 30%, но когда заменяется циклоспорин на такролимус максимальная концентрация МФК не меняется, а МФКГ - снижается на 20%. Частично это может быть обусловлено усилением билиарной секреции МФКГ в сочетании с усилением печеночно-кишечной рециркуляции МФК, поскольку повышение концентраций МФК после назначения такролимуса было более выражено ближе к концу AUC (через 4-12 ч после приема). У больных принимающих такролимус, доза ММФ не должна превышать 1 г 2 раза/сут.

У больных с пересаженной печенью: взаимодействие микофенолата мофетила и такролимуса мало вручено. При изучении фармакокинетики микофенолата мофетила совместно с такролимусом у стабильных пациентов с пересаженной печенью наблюдается увеличение АUС такролимуса на 20%, после длительной применения микофенолата мофетила в дозе 1.5 г 2 раза/сут.

Другие взаимодействия: при одновременном назначении пробенецида и микофенолата мофетила обезьянам отмечалось увеличение AUC_МФК в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению плазменной концентрации МФКГ или другого препарата, который также подвергается канальцевой секреции.

Живые вакцины: не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Дети

В настоящее время нет данных о безопасности и эффективности микофенолата мофетила у детей.

Аллофомы и злокачественные новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в частности комбинации микофенолата мофетила с другими иммуносупрессорами, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожных. Этот риск, по-видимому, зависит от интенсивности и продолжительности иммуносупрессии, а не от применения конкретного иммуносупрессанта Кроме того, гиперсупрессия иммунной системы повышает восприимчивость пациентов к различным инфекциям.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Нейтропения

У пациентов, получающих микофенолата мофетил, необходимо регулярно делать анализы крови для мониторинга нейтропении. Нейтропению может вызывать сам микофенолата мофетил, сопутствующие препараты, вирусные инфекции и различные комбинации этих факторов.

Нарушение функции почек

Следует избегать использования микофенолата мофетила в дозах более 1 г 2 раза/сут, нужно также внимательно следить за состоянием пациента.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, лечения рефракторного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и кортикостероидами.

Аномальные лабораторные показатели

Повышение уровней щелочной фосфатазы, креатинина, гамма-глутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы, ACT и АЛТ, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперволемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, ацидоз, гипоксия, гипофосфатемия, алкалоз и гипохлоремия.

Обращение с препаратом

Поскольку микофенолата мофетил в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, Майсепт не следует разламывать и нарушать целостность капсулы или таблетки. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах/таблетках Майсепта или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.