Résumé des caractéristiques du médicament - CELLCEPT

CellCept est indiqué, en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques « de suppléance », le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Absorption :Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive de CellCept, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie IV. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma.

Distribution :Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe, en général 6 à 12 heures après l'administration, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Biotransformation :Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé.L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Élimination :Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée, à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l'AUC du MPA . L'élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l'élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Populations particulières :Insuffisance rénale :Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.Retard à la reprise de fonction du greffon :Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de CellCept.Insuffisance hépatique :Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.Population pédiatrique :Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants (âgés de 2 à 18 ans) transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant CellCept à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post-transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post-transplantation.Patients âgés :Les paramètres pharmacocinétiques de CellCept chez le sujet âgé (≥ 65 ans) n'ont pas été totalement évalués.Patientes sous contraceptifs oraux :Une étude avec CellCept administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en coadministration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 à 0,1 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative de CellCept sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de CellCept (voir également Interactions).

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques:

Les principaux effets indésirables liés à l'administration du mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certains types d'infections surviennent avec une fréquence accrue .

Tumeurs malignes:

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanées . Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients; d'autres types de tumeurs sont survenus chez 1,1 % des patients. Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés rénaux et cardiaques. Les patients transplantés hépatiques ont été suivis pendant un an ou plus mais moins de 3 ans.

Infections opportunistes:

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression . Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observées étaient les candidoses cutanéo-muqueuses, la virémie ou syndrome à cytomégalovirus (CMV) et l'herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans):

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans par rapport à la population adulte: diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie et infections.

Personnes âgées (65 ans ou plus):

Les patients âgés (65 ans ou plus) présentent généralement un risque plus élevé d'effets indésirables dû à l'immunosuppression. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur combiné, peuvent présenter par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru, d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Autres effets indésirables:

Les effets indésirables, probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par le mycophénolate mofétil lors des études cliniques contrôlées réalisées chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables, probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez les patients traités au mycophénolate mofétil lors des essais cliniques réalisés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes d'organes		Effets indésirables
Infections et infestations	Très fréquents	Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona
	Fréquents	Pneumonie, grippe, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastro-entérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, infection fongique de la peau, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)	Fréquents	Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquents	Leucopénie, thrombopénie, anémie
	Fréquents	Pancytopénie, leucocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquents	Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie
Affections psychiatriques	Fréquents	Agitation, confusion, dépression, anxiété, raisonnement anormal, insomnie
Affections du système nerveux	Fréquents	Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie
Affections cardiaques	Fréquents	Tachycardie
Troubles vasculaires	Fréquents	Hypotension, hypertension, vasodilatation
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquents	Epanchement pleural, dyspnée, toux
Troubles gastro-intestinaux	Très fréquents	Vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, nausées
	Fréquents	Hémorragie gastro-intestinale, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, œsophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation
Affections hépatobiliaires	Fréquents	Hépatite, ictère, hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquents	Hypertrophie cutanée, éruption cutanée, acné, alopécie
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Fréquents	Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquents	Troubles rénaux
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquents	Œdème, fièvre, frissons, douleurs, malaises, asthénie
Examens	Fréquents	Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, hyperurémie sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, perte de poids

Remarque: lors d'études de phase III portant sur la prévention du rejet de greffon, 501 patients transplantés rénaux ont reçu 2 g de mycophénolate par jour; 289 patients transplantés cardiaques ont reçu 3 g de mycophénolate par jour et 277 patients transplantés hépatiques ont été traités avec 2 g de mycophénolate en perfusion avec un relais de 3 g de mycophénolate oral par jour.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions indésirables observées depuis la commercialisation:

Les types d'effets indésirables observés avec le mycophénolate depuis sa commercialisation sont semblables à ceux constatés lors des essais contrôlés portant sur des greffes rénales, cardiaques ou hépatiques. Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec les fréquences rapportées entre parenthèses lorsqu'elles sont connues.

Troubles digestifs:

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite, dont colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et atrophie intestinale villositaire.

Troubles liés à l'immunosuppression:

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Des cas d'agranulocytose (≥ 1/1 000 à <1/100) et de neutropénie ont été rapportés. Par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est conseillée . Des cas d'anémie aplasique et de dépression médullaire dont certains d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités au mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate .

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements peuvent suggérer un retard de maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate.

Hypersensibilité:

Des réactions d'hypersensibilité, incluant œdème angioneurotique et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections congénitales:

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Une hypersensibilité au mycophénolate a été observée . Par conséquent, le mycophénolate est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique.

Le mycophénolate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent .

Femmes en âge de procréer :La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement par CellCept ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L'utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.

Grossesse :Cellcept est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informées et conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Avant de débuter un traitement par Cellcept, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL afin d'éviter une exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s'il n'est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l'organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente le risque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse :

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil.
• Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées à CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

• Anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne).
• Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites.
• Anomalies de l'œil (par exemple colobomes).
• Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire.
• Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie).
• Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l'œsophage).
• Malformations du système nerveux telles que spina bifida.
• Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

• Microphtalmie.
• Kyste congénital du plexus choroïde.
• Agénésie du septum pellucidum.
• Agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

Hommes :Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d'avortements spontanés dans les grossesses issues d'un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n'est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l'animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d'être transmise à la femme est si faible qu'il est peu probable qu'elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l'animal que le mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d'exposition thérapeutique chez l'Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l'existence d'un risque d'effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d'appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés des risques éventuels relatifs à la conception d'un enfant et ils doivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

Allaitement :Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain. CellCept est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères chez l'enfant allaité .

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression . Si une neutropénie apparaît, le traitement par CellCept doit être interrompu ou la posologie diminuée .L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament .

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

+ Aciclovir:

Des concentrations plasmatiques d'aciclovir plus élevées ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique du MPA) étaient minimales (augmentation du MPAG de 8 %) et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques du MPAG sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, tout comme les concentrations d'aciclovir, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):

Une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (AMP) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d'IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d'extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu'il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu'il est co-administré avec les IPP.

+ Cholestyramine:

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA . La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique:

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A:

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le mycophénolate mofétil. En revanche, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %.

+ Ganciclovir:

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie intraveineuse, et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces molécules (qui exercent une compétition au niveau des mécanismes de la sécrétion tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification substantielle des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et une adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n'ont pas été affectées lors de la co-administration de mycophénolate .

+ Rifampicine:

Chez les patients ne prenant pas de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_{0-12 h} ) de 18 % à 70 %.

Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sirolimus:

Chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate et de CsA a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30 à 50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate .

+ Sévélamer:

Une diminution de la concentration maximale (C_max) du MPA et de l'ASC_{0-12 h} de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'existe aucune donnée sur le mycophénolate administré avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole:

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été observé.

+ Norfloxacine et métronidazole:

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate était administré soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Toutefois, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique:

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles (minimales) ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline-acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivant son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Une modification de la dose de mycophénolate ne devrait donc normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus:

Chez les patients transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif du mycophénolate, n'ont pas été affectées de manière significative par l'administration concomitante de tacrolimus. En revanche, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses multiples de mycophénolate mofétil (1,5 g deux fois par jour) à des patients recevant du tacrolimus.

+ Autres interactions:

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC plasmatique du MPAG. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent entrer en compétition avec le MPAG et entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

+ Vaccins à virus vivant:

Les vaccins à virus vivant ne doivent pas être administrés aux patients dont la réponse immunitaire est altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée .