Résumé des caractéristiques du médicament - MYCOPHENOLATE MOFETIL

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale ou hépatique.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase. De ce fait, il bloque la synthèse de novo des nucléotides à guanosine, qui sont essentiels à la synthèse d'ADN. La prolifération des lymphocytes B et T dépend de manière critique de la synthèse de novo des bases puriques tandis que les cellules d'autres types peuvent utiliser une voie dite de sauvetage. Le MPA exerce donc un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur d'autres cellules.

Absorption

L'absorption du mycophénolate mofétil administré par voie orale est rapide et importante et il subit un métabolisme présystémique qui conduit à sa transformation complète en son métabolite actif, le MPA. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, qui se reflète par la suppression du rejet aigu après transplantation rénale, est liée à la concentration en MPA. Sur la base de l'ASC du MPA, la biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil administré par voie orale représente 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie IV. Chez les transplantés rénaux, la prise de nourriture s'est révélée sans effet sur le degré d'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1,5 g BID. Toutefois, la prise au moment d'un repas a entraîné une diminution de 40 % de la Cmax du MPA. Après une administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas détectable dans le plasma systémique.

Distribution

En résultat d'une recirculation entérohépatique, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique en MPA sont généralement détectées 6-12 heures après l'administration. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % à la co-administration de mycophénolate mofétil et de cholestyramine (4 g TID), en reflet d'une importante recirculation entérohépatique.

Aux concentrations cliniquement efficaces, le taux de liaison du MPA à l'albumine plasmatique atteint 97 %.

Biotransformation

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en le glucuroconjugué phénolique inactif du MPA (MPAG). In vivo, la recirculation entérohépatique entraîne une reconversion du MPAG en MPA libre. Un glucuroconjugué acylé mineur (AcMPAG) est également formé. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et certains des effets indésirables du mycophénolate mofétil lui sont attribués (diarrhée, leucopénie).

Élimination

Une quantité négligeable du médicament (<1 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous forme de MPA. Après l'administration par voie orale de mycophénolate mofétil radiomarqué, la dose est entièrement retrouvée dans l'urine (93 %) et les matières fécales (6 %). La majeure partie (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses atteintes en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas éliminés par une hémodialyse. Toutefois, de faibles quantités de MPAG sont éliminées quand les concentrations plasmatiques en MPAG sont élevées (>100 µg/ml). Les agents chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent diminuer l'ASC du MPA en interférant sur le cycle entérohépatique du médicament .

L'élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP, pour organic anion-transporting polypeptides) et la protéine associée à une multirésistance aux médicaments 2 (MRP2) interviennent dans l'élimination du MPA ; des isoformes des OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs qui sont mis en jeu dans l'excrétion biliaire des glucuroconjugués. La protéine associée à la multirésistance aux médicaments 1 (MDR1) est également une protéine de transport du MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes des ASC et Cmax du MPA mesurées pendant la période post-greffe immédiate (<40 jours après la transplantation) ont été 30 % et 40 % environ plus basses, respectivement, que celles détectées à un stade plus tardif de la période post-greffe (3 à 6 mois après la transplantation).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Dans une étude utilisant des doses uniques (6 sujets/groupe), l'ASC plasmatique moyenne du MPA a été de 28 à 75 % plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) que chez les sujets sains ou les patients chez lesquels l'insuffisance rénale était moins marquée. Après l'administration d'une dose unique, l'ASC moyenne du MPAG a été 3 à 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère que chez les sujets sains ou les patients chez lesquels l'insuffisance rénale était moins marquée, une observation qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil administré à doses multiples n'a pas fait l'objet d'études chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère.

Reprise retardée de fonction du greffon rénal

L'ASC(0-12 h) moyenne du MPA mesurée pendant la période post-greffe a été du même ordre chez des patients qui présentaient une reprise retardée de fonction du greffon rénal et les transplantés chez lesquels un tel retard n'a pas été observé. En revanche, l'ASC(0-12 h) plasmatique moyenne du MPAG a été 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients sans retard de fonctionnement du greffon. Il est possible que la fraction libre et la concentration plasmatique en MPA augmentent d'une manière passagère en cas de reprise retardée de fonction du greffon rénal. Une adaptation de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED 250 mg, gélule ne semble pas nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuroconjugaison hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte hépatique parenchymateuse. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus dépendent probablement de la nature de l'atteinte en question. Il est possible qu'une hépatopathie associée à une atteinte en prédominance biliaire, p. ex. une cirrhose biliaire primitive, ait un impact différent.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants (âgés de 2 à 18 ans) transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil par voie orale à 600 mg/m² deux fois par jour. Les ASC du MPA atteintes à cette posologie ont été équivalentes à celles mesurées durant les périodes post-greffe immédiate et tardive chez des adultes transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil à 1 g deux fois par jour. Les ASC du MPA atteintes pendant les périodes post-greffe immédiate et tardive ont été similaires dans toutes les tranches d'âges.

Patients âgés

Le profil pharmacocinétique du mycophénolate mofétil n'a pas fait l'objet d'évaluations formelles chez les patients âgés (≥65 ans).

Patientes sous contraceptifs oraux

Les effets indésirables suivants couvrent les réactions contraires signalées lors des essais cliniques :

Les principaux effets indésirables liés à l'administration de mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et des corticostéroïdes incluent les suivants : diarrhée, leucopénie, sepsis et vomissements. Il semble en outre que certains types d'infections surviennent à une fréquence accrue .

Affections malignes

Le risque de développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées, est accru chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur qui fait intervenir l'association de plusieurs médicaments, dont le mycophénolate mofétil . Dans les essais cliniques contrôlés, un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome a été rapporté chez 0,6 % des patients suivis pendant au moins un an qui avaient reçu le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs après une transplantation rénale (2 g par jour) ou cardiaque ou hépatique (2 ou 3 g par jour). Des cancers cutanés non mélanomateux et d'autres types de tumeurs ont été signalés chez 3,6 % et 1,1 des patients, respectivement. Les données de sécurité obtenues sur trois ans chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont révélé aucun changement inattendu en ce qui concerne l'incidence d'affections malignes par comparaison aux données rapportées après 1 an. Les transplantés hépatiques ont fait l'objet d'un suivi sur un minimum de 1 an, mais sur moins 3 ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes, et ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale . Dans les essais cliniques contrôlés portant sur des patients suivis pendant au moins un an qui avaient reçu le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs après une transplantation rénale (2 g par jour) ou cardiaque ou hépatique (2 ou 3 g par jour), les infections opportunistes les plus fréquentes ont été les suivantes : candidoses cutanéo-muqueuses, virémie/syndrome à CMV et herpès. Le pourcentage de patients qui ont présenté une virémie/un syndrome à CMV a été de 13,5 %.

Population pédiatrique

Le type et la fréquence des effets indésirables signalés dans une étude clinique portant sur 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans sous traitement oral par le mycophénolate mofétil à 600 mg/m² deux fois par jour ont généralement été similaires à ceux décrits chez des adultes ayant reçu le mycophénolate mofétil à 1 g deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirables liés au traitement suivants ont été plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants âgés de moins de 6 ans, que chez les adultes : diarrhée, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés

En règle générale, le risque d'effets indésirables dus à une immunosuppression peut être accru chez les patients âgés (≥ 65 ans). Le risque de survenue d'événements indésirables tels que certaines infections (incluant un syndrome à CMV avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragie digestive et d'œdème pulmonaire, est peut-être plus élevé chez les patients âgés qui reçoivent un schéma de traitement immunosuppresseur incluant MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED que chez des malades plus jeunes.

Autres réactions indésirables

Au tableau ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil rapportés dans les essais cliniques contrôlés à une fréquence ≥ 1/10 et ≥ 1/100 < 1/10 chez des patients qui avaient reçu ce médicament après une transplantation rénale (2 g par jour) ou cardiaque ou hépatique.

Effets indésirables probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil rapportés dans les essais cliniques menés chez des transplantés rénaux, cardiaques ou hépatiques traités par ce médicament en combinaison à la ciclosporine et des corticostéroïdes.

Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissante.

Remarque : les études de Phase III ont porté sur 501 (mycophénolate mofétil à 2 g par jour), 289 (mycophénolate mofétil à 3 g par jour) et 277 patients (mycophénolate mofétil à 2 g IV/à 3 g par voie orale par jour) traités pour prévenir le rejet d'une transplantation rénale, cardiaque et hépatique, respectivement.

Les effets indésirables suivants couvrent les effets indésirables signalés à la pharmacovigilance :

Les types d'effets indésirables signalés à la pharmacovigilance avec le mycophénolate mofétil sont similaires à ceux décrits dans les études contrôlées menées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques. Les effets indésirables supplémentaires rapportés à la pharmacovigilance sont répertoriés ci dessous, les fréquences, si connues, étant indiquées entre parenthèses.

Affections gastro-intestinales

Hyperplasie gingivale (≥1/100, <1/10), colite, y compris colite à cytomégalovirus (≥1/100, <1/10), pancréatite (≥1/100, <1/10) et atrophie villositaire intestinale.

Infections

Infections graves susceptibles de menacer le pronostic vital, y compris méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.

Des cas de néphropathie associée au virus BK et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) liée au virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris le mycophénolate mofétil.

Une agranulocytose (≥1/1 000, <1/100) et une neutropénie ont été signalées, et une surveillance régulière des patients sous MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED est donc recommandée .Des cas d'anémie aplasique et d'hypoplasie médullaire à l'issue parfois fatale ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas d'érythroblastopénie chronique acquise (ECA) ont été décrits chez des patients traités par le mycophénolate mofétil .

Des neutrophiles de morphologie anormale, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés dans des cas isolés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil. Ces anomalies ne sont pas associées à une altération de la fonction des neutrophiles. Elles sont peut-être le reflet d'une « déviation à gauche » (retard de la maturation des neutrophiles) détectée aux analyses hématologiques, qui peut être interprétée par erreur comme un signe d'infection chez des patients immunodéprimés tels que ceux traités par le mycophénolate mofétil.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, y compris un œdème de Quincke et une réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Des cas d'avortements spontanés ont été signalés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre .

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été rapportées à la pharmacovigilance chez des enfants de patientes exposés au mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse .

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une pneumopathie interstitielle et une fibrose pulmonaire à l'issue parfois fatale ont été rapportées dans des cas isolés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été décrits chez des enfants et des adultes (fréquence indéterminée).

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs (fréquence indéterminée).

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique ou à tout autre excipient. Des réactions d'hypersensibilité à MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD ont été observées .

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué chez les patients qui sont allergiques au polysorbate 80.

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces .

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD ne doit pas être utilisé en l'absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin d'éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse .

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe .

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD est contre-indiqué chez la femme allaitante

Femmes en âge de procréer

Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par le mycophénolate. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser au moins une méthode de contraception fiable avant le début du traitement, au cours du traitement et pendant six semaines après l'arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. Il est préférable que deux méthodes de contraception complémentaires soient employées simultanément.

Grossesse

MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l'absence d'une alternative thérapeutique appropriée pour prévenir le rejet de greffe. En l'absence d'un test de grossesse négatif, un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED ne doit pas être mis en place chez les femmes en âge de procréer afin d'éviter toute utilisation accidentelle pendant une grossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties du risque accru d'avortements spontanés et de malformations congénitales à la mise en place du traitement et être informées et conseillées sur les mesures de prévention et de planification d'une grossesse.

Avant la mise en place d'un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED les femmes en âge de procréer doivent obtenir des résultats négatifs à deux tests de grossesse sur sérum ou sur urine dont la sensibilité est d'au moins 25 mUI/ml pour exclure toute exposition accidentelle d'un embryon au mycophénolate. Il est recommandé d'effectuer le deuxième test 8 – 10 jours après le premier. Chez les patientes greffées à partir de donneurs décédés, il faudra effectuer un premier test de grossesse immédiatement avant la mise en place du traitement et un deuxième test 8 – 10 jours plus tard s'il est impossible de réaliser les deux tests dans la fenêtre recommandée avant le début du traitement (en raison du moment où l'organe à transplanter devient disponible). Les tests de grossesse devront être répétés si la situation clinique l'indique (p. ex. après tout épisode rapporté de non-adhésion aux méthodes de contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse devront être discutés avec la patiente. On demandera aux patientes de consulter immédiatement leur médecin si une grossesse survient.

Le mycophénolate mofétil est un tératogène puissant chez l'homme, et il est associé à un risque accru d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse ;

Des avortements spontanés ont été signalés chez 45 à 49 % des femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse, le taux rapporté chez les transplantées d'organes solides traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil allant par comparaison de 12 à 33 %.

D'après des rapports de la littérature, des malformations surviennent dans 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (par comparaison à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les transplantées d'organes solides traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, y compris des cas de malformations multiples, ont été signalées à la pharmacovigilance chez des enfants de patientes traitées par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment décrites sont les suivantes :

anomalies auriculaires (p. ex. oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ;

malformations faciales (p. ex. fissure labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme oculaire) ;

anomalies oculaires (p. ex. colobome) ;

cardiopathie congénitale (p. ex. communication interauriculaire et interventriculaire) ;

malformations digitales (p. ex. polydactylie, syndactylie) ;

malformations trachéo-œsophagiennes (p. ex. atrésie œsophagienne) ;

malformations du système nerveux (p. ex. spina bifida) ;

anomalies rénales.

En outre, les malformations suivantes ont été rapportées dans des cas isolés :

microphtalmie ;

kyste congénital du plexus choroïde ;

agénésie du septum pellucidum ;

agénésie du nerf olfactif.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

Allaitement

Le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait chez le rat. On ne sait pas si cette substance est excrétée ou non dans le lait maternel humain. MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED 250 mg, gélule est contre-indiqué chez la femme qui allaite en raison des éventuels effets délétères du mycophénolate mofétil chez le nourrisson .

Hommes

D'après les données cliniques limitées qui sont disponibles, le risque de malformations congénitales ou d'avortements spontanés n'est pas accru après une exposition paternelle au mycophénolate mofétil.

Le MPA est un tératogène puissant. On ne sait pas si le MPA est présent dans le sperme. Les calculs effectués sur la base de données obtenues chez l'animal indiquent que la quantité maximale de MPA susceptible d'être transférée à la femme est si basse qu'il est peu probable qu'elle ait un effet. Dans les études chez l'animal, le mycophénolate s'est révélé génotoxique à des concentrations dépassant de peu les niveaux d'exposition thérapeutique en clinique, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être entièrement écarté.

Il est donc recommandé de respecter les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant la période de traitement et les 90 jours au moins qui suivent l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les hommes capables de procréer doivent être informés des risques éventuellement associés à l'engendrement d'un enfant et en discuter avec un professionnel de la santé qualifié.

Symptômes

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression . Si une neutropénie apparaît, le traitement par le mycophénolate mofétil doit être immédiatement interrompu ou la posologie diminuée .

Gestion

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatant des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament .

+ Aciclovir

Des concentrations plasmatiques d'aciclovir plus élevées ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique du MPA) ont été minimales (augmentation du MPAG de 8 %) et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques du MPAG sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, tout comme les concentrations d'aciclovir, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l'exposition à l'AMP a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d'IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d'extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu'il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu'il est co- administré avec les IPP.

+ Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique (tels que la cholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA . La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité de mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A

Inversement, des modifications de l'exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosuppresseur qui n'interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices de β-glucuronidase dans l'intestin (tels que les aminoglycosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA/MPAG entraînant ainsi une diminution de l'exposition systémique du MPA. Les informations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

Ciprofloxacine ou association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants l'arrêt de l'antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.

+ Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l'isavuconazole, le telmisartan)

L'administration concomitante de médicaments inhibant la glucuronidation du MPA peut augmenter l'exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de ces médicaments avec mycophénolate mofétil.

+ Isavuconazole

Une augmentation de l'ASC0-∞ de 35 % a été observée lors de l'administration concomitante de l'isavuconazole.

+ Telmisartan

L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d'environ 30%. Le telmisartan modifie l'élimination du MPA en augmentant l'expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l'expression et de l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d'évènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

+ Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration d'une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie IV et d'autre part des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses du mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n'ont pas été affectées lors de l'administration simultanée du mycophénolate mofétil .

+ Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_0-12h) de 18 % à 70 %. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sévélamer

Une diminution de la concentration maximale (C_max) du MPA et de l'ASC (0-12h) de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'existe aucune donnée sur le mycophénolate mofétil administré avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Tacrolimus

Vaccins à virus vivant

Les vaccins à virus vivant ne devront pas être administrés aux patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée .

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Interaction potentielle

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d'un facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d'où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

Néoplasie

Le risque de développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées, est accru chez les patients recevant un schéma immunosuppresseur qui fait intervenir l'association de plusieurs médicaments, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED . Le risque semble lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de tout agent spécifique.

À titre de recommandation générale pour minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à facteur de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED sont à risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), des infections mortelles et un sepsis . Ces infections incluent la réactivation de virus latents, comme le virus de l'hépatite B ou l'hépatite C, et des infections causées par des polyomavirus [néphropathie associée au virus BK, leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) liée au virus JC]. Des cas d'hépatite dus à une réactivation du virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent conduire à des affections graves ou fatales. Les médecins devront l'envisager dans le diagnostic différentiel chez les patients sous immunosuppresseurs qui développent une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d'hypogammaglobulinémie associée à des infections récidivantes ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs. Chez certains des patients affectés, le remplacement de MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED par un autre immunosuppresseur a produit une normalisation des taux sériques d'IgG. Un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED qui présentent des infections récidivantes. Une prise en charge appropriée doit être envisagée en cas d'hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée compte tenu des effets cytostatiques puissants de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des rapports publiés décrivent une bronchiectasie chez des adultes et des enfants traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs. Chez certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a produit une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourrait être lié à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire à l'issue parfois fatale ont également été signalés . Il est recommandé d'effectuer des examens supplémentaires chez les patients qui présentent des symptômes pulmonaires persistants, comme une toux et une dyspnée.

Hématologie et système immunitaire

Les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED doivent faire l'objet d'une surveillance pour identifier l'éventuelle survenue d'une neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à toute combinaison de ces causes. La numération-formule sanguine complète des patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED doit être vérifiée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le restant de la première année. Une interruption ou un arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED s'imposera éventuellement si une neutropénie se développe (chiffre absolu des neutrophiles <1,3 x 10³/µl).

Des cas d'érythroblastopénie chronique acquise (ECA) ont été décrits chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en combinaison à d'autres immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une ECA n'est pas élucidé. L'ECA peut rétrocéder après une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par le mycophénolate mofétil. Chez les transplantés, toute modification du schéma de traitement par le mycophénolate mofétil doit être introduite uniquement sous surveillance étroite pour minimiser le risque de rejet du greffon .

Il faudra expliquer aux patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED qu'il est nécessaire de rapporter immédiatement tout signe évocateur d'une infection, ecchymose inexpliquée, saignement ou autre manifestation d'une myélosuppression.

Il faudra également les avertir que les vaccinations peuvent être moins efficaces et que les vaccins à virus vivants atténués doivent être évités pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED .Une vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales concernant la vaccination antigrippale.

Appareil digestif

Le mycophénolate mofétil a été associé à une incidence accrue d'événements indésirables digestifs, y compris à de rares cas d'ulcération, d'hémorragie ou de perforation au niveau des voies gastro-intestinales. MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une affection digestive évolutive grave.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il faut donc éviter de l'utiliser chez les patients qui présentent de rares formes héréditaires de déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT), comme un syndrome de Lesch-Nyhan ou un syndrome de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence s'impose quand des schémas thérapeutiques d'association comprenant des immunosuppresseurs qui interfèrent sur la recirculation entérohépatique du MPA (p. ex. la ciclosporine) sont remplacés par d'autres combinaisons utilisant des immunosuppresseurs qui n'ont pas un tel effet (p. ex. le tacrolimus, le sirolimus et le bélatacept), ou vice versa. Cela pourrait en effet résulter en une modification de l'exposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent sur le cycle entérohépatique du MPA (p. ex. Une surveillance des taux thérapeutiques de MPA peut s'avérer appropriée quand un traitement d'association est modifié (p.ex. la ciclosporine remplacée par le tacrolimus ou vice versa) ou pour que l'immunosuppression soit assurément adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (p. ex. risque de rejet, antibiothérapie).

Il est recommandé de ne pas utiliser MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED en même temps que l'azathioprine, car cette association n'a pas été étudiée.

Populations spéciales

Le risque de survenue d'événements indésirables tels que certaines infections (incluant un syndrome à CMV avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragie digestive et d'œdème pulmonaire, est peut-être plus élevé chez les patients âgés que chez des malades plus jeunes .

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène puissant chez l'homme. Des avortements spontanés (fréquence : 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (fréquence estimée : 23 % à 27 %) ont été rapportés après une exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED est donc contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l'absence d'une alternative thérapeutique appropriée pour prévenir le rejet de greffe. ex. méthodes de contraception, tests de grossesse) avant, pendant et après un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED. Les médecins doivent s'assurer que les patientes qui prennent le mycophénolate comprennent les risques d'effets délétères pour l'enfant à naître et la nécessité d'utiliser une contraception efficace et de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception

Compte-tenu des données cliniques robustes associant l'utilisation du mycophénolate mofétil pendant la grossesse à un risque élevé d'avortements spontanés et de malformations congénitales, tout doit être mis en œuvre pour éviter une grossesse pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser au moins une méthode de contraception fiable avant le début du traitement, au cours du traitement et pendant six semaines après l'arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL TILLOMED à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. Il est préférable que deux méthodes de contraception complémentaires soient employées simultanément pour minimiser le risque d'échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Supports éducationnels

Pour aider les patients à éviter toute exposition fœtale au mycophénolate et leur fournir des informations de sécurité supplémentaires importantes, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché mettra des supports éducationnels à la disposition des professionnels de la santé. Ces supports éducationnels renforceront les mises en garde sur la tératogénicité du mycophénolate, offriront des recommandations en matière de contraception avant l'introduction du traitement et des conseils expliquant pourquoi des tests de grossesse sont nécessaires. Les médecins devront fournir des informations détaillées sur le risque de tératogénicité et les mesures de prévention d'une grossesse aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes concernés.

Précautions supplémentaires

Les patients ne devront pas faire don de sang pendant le traitement et pendant 6 semaines au moins après l'arrêt du mycophénolate. Les hommes ne devront pas faire don de sperme pendant le traitement et pendant 90 jours après l'arrêt du mycophénolate.