Инструкция по применению - Методжект

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз.

Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности стандартной терапии).

Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности стандартной терапии).

Иммунодепрессант, противоопухолевый препарат, антиметаболит, антагонист фолиевой кислоты. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз.

К действию метотрексата особенно чувствительны быстропролиферирующие клетки: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистых оболочек. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

При псориазе значительно ускоряется образование эпителиальных клеток кожи по сравнению с нормой. Применение метотрексата позволяет замедлить образование эпителиальных клеток кожи, что обосновывает применение препарата для лечения псориаза.

В незначительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). T_1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

— выраженное нарушение функции печени;

— алкоголизм;

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин);

— нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;

— тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция;

— язвенные поражения ротовой полости;

— язвенное поражение ЖКТ в активной фазе;

— выраженный иммунодефицит;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— одновременная вакцинация живыми вакцинами;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с асцитом, дегидратацией, обструктивными заболеваниями ЖКТ, плевральным или перитонеальном выпотом, с хронической почечной недостаточностью; при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес в виремической фазе, ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз установленный или подозреваемый (риск развития тяжелого генерализованного заболевания); при подагре (в т.ч. в анамнезе) или уратном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспалении слизистой оболочки полости рта, при рвоте и диарее (потеря жидкости вследствие выраженной рвоты и диареи может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, при предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, у пациентов пожилого возраста.

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение: введение специфического антидота— натрия фолината или кальция фолината (по возможности немедленно)— для нейтрализации токсического действия метотрексата.

При случайной передозировке— в течение первого часа после введения метотрексата должна быть введена в/в или в/м доза натрия фолината или кальция фолината, равная или превышающая дозу метотрексата. Далее, по необходимости, введение натрия фолината или кальция фолината должно быть продолжено до достижения уровня метотрексата в сыворотке крови ниже 10^-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксических препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид), необходимо проводить тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения препаратов, угнетающих кроветворение, что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, ципрофлоксацин, цефалотин, а также сульфаниламиды в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как "петлевые" диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) снижают выведение метотрексата и могут приводить к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к увеличению гематологической токсичности.

Риск увеличения токсичности возникает при комбинации метотрексата с НПВС (т.к. возможно уменьшение выведения метотрексата почечными канальцами) или салицилатами. При данных комбинациях требуется осторожность.

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например, сульфаниламиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) необходимо учитывать возможность угнетения кроветворения.

Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с ингибированием синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Однако такие побочные эффекты в ходе ряда исследований наблюдались лишь в отдельных редких случаях.

При одновременном назначении ингибиторов протонового насоса (омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью.

Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах кофеинсодержащих (в т.ч. кофе, чай) и теофиллинсодержащих напитков. Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Одновременное назначение препаратов, способных угнетать костномозговое кроветворение (например, сульфаниламидов, триметоприма, сульфаметоксазола), может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении таких препаратов во избежание развития дефицита фолиевой кислоты.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг.

Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечения за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтных факторов и нарушения образования тромбоцитов.

При лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средства (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон).

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

У нескольких пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был выявлен рак кожи.

Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).

Фармацевтическая несовместимость

Совместимость с другими препаратами, применяемыми парентерально, не изучалась.

Не следует смешивать Методжект с другими лекарственными средствами и растворителями.

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю, а не ежедневно.

Метотрексат цитотоксичен, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

За проходящими терапию Методжектом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.

Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.

Рекомендуемые исследования и меры безопасности

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом необходимо выполнить полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости провести тесты на туберкулез и гепатит.

Во время лечения (не реже раза в месяц в первые 6 месяцев лечения, далее - не реже 1 раза в 2 месяца) необходимо проводить следующие исследования:

1. Обследование слизистой полости рта и глотки.

2. Полный общий анализ крови с определением числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в т.ч. при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациентам, которые одновременно получают препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), требуется тщательное наблюдение с контролем показателей крови и числа тромбоцитов.

3. Исследование функции печени. Особое внимание необходимо уделять выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не следует начинать или прерывать при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, возвращаются к норме в течение 2 недель после прерывания терапии метотрексатом, после этого по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено.

При применении метотрексата при ревматоидном артрите не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.

Особое внимание следует уделить пациентам с факторами риска, такими как избыточное употребление алкоголя, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз в анамнезе.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13-20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения пациентам, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать употребления алкоголя.

У пациентов, применяющих другие гепатотоксические препараты или препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать активность печеночных ферментов и показатели общего анализа крови с определением числа тромбоцитов.

4. Контроль функции почек и анализ мочи. Т.к. метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВС), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

5. Обследование дыхательной системы. Особое внимание следует обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования с целью постановки диагноза. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Рентгеновское обследование грудной клетки является обязательным для исключения наличия инфильтратов или инфекции. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Метотрексат влияет на иммунную систему, способен ухудшать реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации. Интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или ультрафиолетовому облучению (возможна реакция фотосенсибилизации).

У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, возможно развитие злокачественной лимфомы; в этих случаях лечение следует прекратить. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.

При применении метотрексата возможно развитие остеонекроза и остеопороза (с частотой ≥ 1/1000, < 1/100), что увеличивает риск переломов.

Проявляет мутагенную активность in vivo и in vitro. Исследование канцерогенности на грызунах не выявило увеличения частоты опухолей при применении метотрексата.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на ЦНС (ощущение усталости, головокружение) во время лечения пациент должен воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.