Résumé des caractéristiques du médicament - METOJECT

METOJECT est indiqué dans le traitement:

de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère de l'adulte,

des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite idiopathique juvénile en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte (particulièrement en plaques), en cas de non réponse aux traitements conventionnels et du rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non réponse aux traitements conventionnels.

Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la classe d'agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique, de la polyarthrite chronique et de la maladie de Crohn est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure l'augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d'adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.

Les recommandations cliniques internationales font état de l'utilisation du méthotrexate en deuxième intention chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont présenté une intolérance ou un échec thérapeutique lors du traitement de première intention par des agents immunomodulateurs tels que l'azathioprine (AZA) ou la 6‑mercaptopurine (6‑MP).

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au niveau des voies gastro-intestinales. En cas d'administration à faibles doses (doses de 7,5 mg/m² à 80 mg/m² de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne est d'environ 70 %, mais des variations interindividuelles et intra-individuelles importantes sont possibles (de 25 à 100 %). Le pic de concentration sérique est atteint en 1 à 2 heures.

La biodisponibilité est comparable et proche des 100 % en cas d'administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire.

Distribution

La liaison du méthotrexate aux protéines sériques est d'environ 50 %. Après distribution dans les tissus corporels, des concentrations élevées sous forme de polyglutamates sont observées notamment dans le foie, les reins et la rate et elles peuvent persister pendant des semaines, voire des mois. Lorsqu'il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans le liquide cérébro-spinal en quantités minimes. La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, avec des variations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu'à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).

Biotransformation

Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée sont métabolisés dans le foie. Le principal métabolite est le 7‑hydroxyméthotrexate.

Élimination

Le méthotrexate est éliminé essentiellement sous forme inchangée, par voie rénale principalement, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans les tubules proximaux.

Environ 5 % à 20 % du méthotrexate et 1 % à 5 % du 7‑hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. La circulation entérohépatique est importante.

L'élimination est fortement retardée en cas de troubles de la fonction rénale. Les effets d'une altération de la fonction hépatique sur l'élimination ne sont pas connus.

Résumé du profil de sécurité

La plupart des effets indésirables graves du méthotrexate comprennent : aplasie médullaire, toxicité pulmonaire, hépatotoxicité, toxicité rénale, neurotoxicité, accidents thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus fréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales (p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d'appétit) et des anomalies au niveau des tests de la fonction hépatique (p. ex. élévation de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables qui se produisent fréquemment (fréquents) sont la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la somnolence, la pneumonie, l'alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée, l'exanthème, l'érythème et le prurit.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables les plus significatifs sont une inhibition du système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent : pharyngite.

Rare : infection (y compris réactivation d'une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très rare : lymphome (voir la « description » ci-après).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Très rare : agranulocytose, aplasie médullaire d'évolution sévère, syndrome lymphoprolifératif (voir la « description » ci-après).

Fréquence indéterminée : éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : apparition du diabète.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, confusion.

Rare : altérations de l'humeur.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence.

Peu fréquent : étourdissements.

Très rare : algies, asthénie musculaire ou paresthésies des extrémités, dysgueusie (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie/leucoencéphalite.

Affections oculaires

Rare : troubles visuels, qui peuvent être associés à la neuropathie optique.

Très rare : baisse de la vision, rétinopathie.

Affections cardiaques

Rare : péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.

Affections vasculaires

Rare : hypotension, accidents thromboemboliques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie. Les symptômes indiquant une atteinte pulmonaire potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : toux sèche non productive, essoufflement et fièvre.

Rare : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d'appétit, douleurs abdominales.

Fréquent : ulcérations buccales, diarrhées.

Peu fréquent : ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite, vomissements, pancréatite.

Rare : gingivite.

Très rare : hématémèse, hémorragies abondantes, colectasie.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l'ALAT, de l'ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).

Peu fréquent : cirrhose, fibrose et stéatose hépatique, hypoalbuminémie.

Rare : hépatite aiguë.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : exanthème, érythème, prurit.

Peu fréquent : photosensibilisation, alopécie, augmentation des nodosités rhumatismales, ulcères cutanés, zona, vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.

Rare : hyperpigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularite allergique.

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell), hyperpigmentation des ongles, panaris aigu, furonculose, télangiectasies.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Rare : fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : inflammation et ulcération de la vessie, diminution de la fonction rénale, troubles de la miction.

Rare : insuffisance rénale, oligurie, anurie, déséquilibres électrolytiques.

Fréquence indéterminée : protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : inflammation et ulcération vaginales.

Très rare : diminution de la libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, aménorrhées, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare : fièvre, difficultés de cicatrisation.

Fréquence indéterminée : asthénie.

Description de certains effets indésirables

La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose utilisée et de la fréquence d'administration. Cependant, des effets indésirables sévères pouvant même survenir à faibles doses, une surveillance régulière et fréquente des patients s'avère indispensable.

Lymphome/syndrome lymphoprolifératif: des cas particuliers de lymphomes et d'autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certain nombre de cas après l'interruption du traitement par méthotrexate ont été rapportés.

Lorsque le méthotrexate est injecté par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de cuisson) ou une lésion (formation d'abcès stérile, destruction du tissu graisseux) peuvent survenir au point d'injection.

L'administration sous-cutanée du méthotrexate est bien tolérée localement. Seules des réactions cutanées locales bénignes (telles que sensations de cuisson, érythème, œdème, décoloration, prurit, démangeaisons sévères et douleurs) régressant pendant le traitement, ont été observées.

METOJECT est contre-indiqué en cas de:

hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients,

alcoolisme,

anomalies préexistantes de la crase sanguine, telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante,

infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose et l'atteinte par le VIH,

ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée,

vaccination concomitante par des vaccins vivants.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement . Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques . En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre . Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, le méthotrexate est contre-indiqué pendant l'allaitement . L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Symptômes de surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.

Mesures thérapeutiques à appliquer en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate responsable doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate descendent en-dessous de 10^-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été notifiée en cas d'hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à flux élevé.

Protoxyde d'azote

L'utilisation de protoxyde d'azote potentialise l'effet du méthotrexate sur les folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu'une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisation concomitante doit être évitée.

Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques

Le risque d'effets hépatotoxiques du méthotrexate est majoré en cas de consommation régulière d'alcool ou d'administration concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques .

Une surveillance particulière s'impose chez les patients recevant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (léflunomide par exemple). Les mêmes précautions doivent être prises en cas de co-administration de médicaments hématotoxiques (léflunomide, azathioprine, rétinoïdes, sulfasalazine par exemple). L'incidence de pancytopénie et l'hépatotoxicité peuvent être augmentées en cas d'association du léflunomide avec le méthotrexate.

Le risque d'hépatotoxicité est majoré en cas d'administration concomitante de méthotrexate et de rétinoïdes tels que l'acitrétine ou l'étrétinate.

Antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent interférer avec la circulation entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ou suppression du métabolisme bactérien.

Antibiotiques

Les antibiotiques de type pénicillines, glycopeptides, sulfamides, ciprofloxacine et céfalotine peuvent dans certains cas diminuer la clairance du méthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques du méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et il peut être déplacé par les autres médicaments liés aux protéines tels que les salicylés, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfamides, les diphénylhydantoïnes, les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide p-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une toxicité accrue en cas d'administration concomitante.

Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent diminuer l'élimination du méthotrexate et des concentrations sériques plus élevées sont susceptibles de majorer la toxicité hématologique. La toxicité peut également être augmentée en cas d'association de méthotrexate à faible dose et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés.

Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse

Il convient de veiller au risque d'altération sévère de l'hématopoïèse en cas de traitement par des médicaments susceptibles d'avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine).

Médicament entraînant une carence en acide folique

L'administration concomitante de produits qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut majorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence particulière est donc recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.

Produits contenant de l'acide folique ou de l'acide folinique

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Autres antirhumatismaux

En général, il n'est pas attendu d'augmentation des effets toxiques du méthotrexate lorsque METOJECT est co-administré avec d'autres agents antirhumatismaux (par exemple sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).

Sulfasalazine

Bien que l'association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse potentialiser l'efficacité du méthotrexate et par conséquent augmenter les effets indésirables dus à l'inhibition de la synthèse d'acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n'ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de la mercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d'adapter la posologie en cas d'association de méthotrexate et de mercaptopurine.

Inhibiteurs de la pompe à protons

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : la co‑administration de méthotrexate et d'oméprazole a retardé l'élimination rénale du méthotrexate. L'association avec le pantoprazole a inhibé l'élimination rénale du métabolite 7‑hydroxyméthotrexate et des myalgies et des tremblements ont été observés chez un sujet.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.

Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline

La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.

Les patients doivent être clairement informés que la thérapie doit être administrée une fois par semaine et non tous les jours.

Les patients soumis au traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée afin de détecter et d'évaluer les éventuels effets toxiques ou réactions indésirables dans un délai minimum. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation des traitements antimétaboliques. Etant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, le patient doit être parfaitement informé par le médecin, des risques qu'il encourt et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés:

Avant d'instaurer ou de réinstituer un traitement par méthotrexate après une période de repos: examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et le nombre de plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.

Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois):

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.

1. Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation de posologies habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes impose le retrait immédiat du médicament et un traitement symptomatique adéquat. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Les patients soumis à une administration simultanée de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide) doivent être suivis étroitement sur le plan de la numération de globules blancs et de plaquettes.

3. Tests de la fonction hépatique: Il convient d'accorder une attention particulière à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie des tests de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines avant que le médecin puisse décider de reprendre ou non le traitement. Aucun argument ne plaide en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques. En ce qui concerne les patients atteints de psoriasis, l'intérêt d'une biopsie hépatique avant et au cours du traitement doit être évalué conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit distinguer les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent tels que antécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition importante à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.

Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques: des augmentations temporaires du taux des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement.

Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entreprise au cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolument nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite . Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pour les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide).

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires.

Etant donné que le méthotrexate s'élimine principalement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d'insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables sévères.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (ex. chez le sujet âgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, entraînent des altérations rénales (ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou sont susceptibles d'altérer l'hématopoïèse. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire: Il convient de rechercher attentivement d'éventuels symptômes d'altération de la fonction pulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaire exige un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) ou d'une pneumonie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexate peut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exige l'interruption du traitement et une investigation approfondie. Bien que le tableau clinique puisse être variable, la maladie pulmonaire induite par le méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d'un infiltrat à la radiographie thoracique; il faut exclure une infection. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut entraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est également requise en présence des infections chroniques non évolutives (ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation. Il convient d'éviter toute vaccination concomitante à l'aide de vaccins vivants.

Des lymphomes malins peuvent apparaître chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auquel cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome exige l'instauration d'une thérapie cytotoxique.

Il convient de confirmer l'absence de grossesse avant toute administration de METOJECT. Le méthotrexate entraîne une embryotoxicité, des avortements et des anomalies fœtales chez l'être humain. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'oogenèse pendant sa période d'administration, avec pour risque une réduction de la fertilité. Ces effets semblent réversibles à l'arrêt du traitement. Les hommes et les femmes doivent adopter un moyen efficace de contraception au cours du traitement et pendant au moins les six mois suivants. Les risques d'effets sur la reproduction doivent faire l'objet de discussions avec les patientes en âge de procréer, et leurs partenaires doivent recevoir des conseils appropriés .