Résumé des caractéristiques du médicament - METHOTREXATE
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FrançaisMETHOTREXATE - Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antagoniste de l'acide folique qui inhibe la réduction de l'acide folique et la prolifération des cellules tissulaires.
Le médicament METHOTREXATE appartient au groupe appelés Analogues de l'acide folique
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L04AX03
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Methotrexate comprimé 10 mg , 2018-07-18
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Methotrexate solution à diluer pour perfusion 100 mg , 2017-12-01
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE) - Methotrexate comprimé 2,5 mg , 2018-07-18
Methotrexate ACCORD 10 mg
comprimé 500 mg
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Methotrexate ACCORD 100 mg/mL
solution à diluer pour perfusion 500 mg
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Methotrexate ACCORD 2,5 mg
comprimé 500 mg
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Methotrexate ACCORD 25 mg/ml
solution injectable 500 mg
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Methotrexate ACCORD 50 mg/mL
solution injectable 500 mg
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Methotrexate BELLON 2,5 mg
comprimé 500 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Methotrexate BELLON 25 mg
solution injectable 500 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Methotrexate BELLON 5 mg
solution injectable 500 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Methotrexate BELLON 50 mg/2 ml
solution injectable 500 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Methotrexate BELLON 500 mg/20 ml
solution injectable 500 mg
SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Methotrexate MYLAN 100 mg/ml
solution injectable 500 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Methotrexate MYLAN 2,5 mg/ml
solution injectable 500 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Methotrexate MYLAN 25 mg/ml
solution injectable 500 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Methotrexate MYLAN 50 mg/2 ml
solution injectable 500 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Methotrexate NEURAXPHARM 25 mg/1mL
solution injectable 500 mg
LABORATOIRE BIODIM (FRANCE)
Methotrexate NEURAXPHARM 5 mg/2mL
solution injectable 500 mg
LABORATOIRE BIODIM (FRANCE)
Methotrexate PHARMAKI GENERICS 25 mg/ml
solution injectable 500 mg
PHARMAKI GENERICS (ROYAUME-UNI)
Methotrexate QUALIMED 100 mg/ml
solution injectable 500 mg
Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Methotrexate QUALIMED 2,5 mg/ml
solution injectable 500 mg
Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Methotrexate QUALIMED 25 mg/ml
solution injectable 500 mg
Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Methotrexate QUALIMED 50 mg/2 ml
solution injectable 500 mg
Laboratoire QUALIMED (FRANCE)
Methotrexate SANDOZ 100 mg/ml
solution injectable 500 mg
SANDOZ (FRANCE)
Methotrexate SANDOZ 2,5 mg
comprimé 500 mg
SANDOZ (FRANCE)
Methotrexate SANDOZ 2,5 mg/ml
solution injectable 500 mg
SANDOZ (FRANCE)
Methotrexate SANDOZ 25 mg/ml
solution injectable 500 mg
SANDOZ (FRANCE)
Methotrexate TEVA 10 % (1 g/10 mL)
solution injectable 500 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Methotrexate TEVA 10 % (5 g/50 mL)
solution injectable 500 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Methotrexate TEVA 2,5 % (50 mg/2 mL)
solution injectable 500 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Methotrexate TEVA 2,5 % (500 mg/20 mL)
solution injectable 500 mg
TEVA SANTE (FRANCE)
Methotrexate UNION INTERPHARMACEUTIQUE ATLANTIQUE 50 mg/2 ml
solution injectable 500 mg
PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
Methotrexate UNION INTERPHARMACEUTIQUE ATLANTIQUE 500 mg/20 ml
solution injectable 500 mg
PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)
La concentration de 100 mg/ml ne convient pas à l'administration intrathécale . |
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
ONCOLOGIE
Choriocarcinomes placentaires.
Adénocarcinomes mammaires et ovariens : traitement adjuvant ou après rechute.
Carcinomes de bronches à petites cellules.
Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.
Carcinomes vésicaux.
Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.
Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.
A haute dose essentiellement :
Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).
Lymphomes malins non hodgkiniens.
Ostéosarcomes.
RHUMATOLOGIE
Formes sévères, actives de polyarthrite rhumatoïde de l'adulte,
Formes polyarticulaires sévères et actives de l'arthrite idiopathique juvénile, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugée insatisfaisante.
Rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non réponse aux traitements conventionnels.
DERMATOLOGIE
Traitement du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte (particulièrement en plaques), en cas de non réponse aux traitements conventionnels.
Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antagoniste de l'acide folique qui inhibe la réduction de l'acide folique et la prolifération des cellules tissulaires. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par une voie de transport actif des folates réduits. Suite à la polyglutamation du méthotrexate induite par l'enzyme folylpolyglutamylate synthase, la durée de cet effet cytotoxique de la substance active dans la cellule augmente. Le méthotrexate est une substance phase-dépendante dont la principale action est dirigée sur la phase S de la mitose cellulaire. Il agit généralement de façon plus efficace sur les tissus en prolifération active, tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules ftales, l'épithélium cutané, les muqueuses buccale et intestinale ainsi que les cellules de la vessie. Comme la prolifération des cellules malignes est plus importante que celle des cellules normales, le méthotrexate peut ralentir leur prolifération sans causer cependant de dommages irréversibles aux tissus sains.
Le folinate de calcium est un acide folinique qui est utilisé pour protéger les cellules saines des effets toxiques du méthotrexate. Après être entré dans la cellule par un mécanisme de transport spécifique, le folinate de calcium est converti en folates actifs et empêche l'inhibition de la synthèse des précurseurs de l'ADN et de l'ARN.
Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d'antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe donc la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur. On ignore également à quel point une augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentration d'adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.
Les données cliniques démontrent l'utilisation du méthotrexate en seconde ligne dans le traitement de la maladie de Crohn pour les patients intolérant ou qui n'ont pas répondu aux traitements immunomodulateurs de première ligne comme l'azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP).
Les effets indésirables observés lors du traitement de la maladie de Crohn par le méthotrexate ont montré un profil de sécurité différent de ceux déjà connus. Cependant, les précautions d'usage similaires aux autres indications doivent être prises lors de l'utilisation du méthotrexate dans la maladie de Crohn comme dans d'autres indications rhumatismales et non rhumatismales du méthotrexate .
Le méthotrexate (antinéoplasique cytostatique) appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.
Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase.
Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique doté d'un effet cytostatique. Il inhibe la transformation de l'acide folique en acide tétrahydrofolique car l'affinité du méthotrexate pour l'enzyme dihydrofolate réductase est plus forte que celle de l'acide folique, le substrat naturel. Par conséquent, la synthèse de l'ADN et la formation de nouvelles cellules sont inhibées. Le méthotrexate est spécifique de la phase S.
Antinéoplasique cytotoxique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.
Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse d'ADN.
Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
Absorption
Après administration orale chez l'adulte, le produit est rapidement absorbé, le pic sérique est obtenu en 1 heure. Pour les faibles doses (0,1 mg/kg), l'absorption est presque complète, elle est faible pour des doses plus importantes.
Chez l'enfant, l'absorption est également dose-dépendante. Elle diminue avec la dose et est quasi-complète pour les doses utilisées dans l'arthropathie idiopathique juvénile.
Distribution
Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %. Chez l'enfant, elle est très variable (de 0,7 à 5,8 heures) et semble augmenter avec la posologie.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif. Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.
Biotransformation
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant, il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.
Chez l'enfant, le métabolisme semble plus intense que chez l'adulte.
Elimination
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 à 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures : 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7 - hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de produit, même après une seule administration.
Absorption
Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
Distribution
Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %. Chez l'enfant, elle est très variable (de 0,7 à 5,8 heures) et semble augmenter avec la posologie.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif. Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.
Biotransformation
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant, il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.
Chez l'enfant, le métabolisme semble plus intense que chez l'adulte.
Elimination
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 à 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures : 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7 -hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de produit, même après une seule administration.
Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
Quelle que soit la voie d'administration, le passage de méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules: cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.
Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.
Absorption
La biodisponibilité du produit par voie sous cutanée, intraveineuse et intramusculaire sont comparables et proches de 100%.
Distribution
Environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Au moment de la distribution dans les tissus de l'organisme, des concentrations élevées du médicament sous la forme de polyglutamates sont observées, en particulier dans le foie, les reins et la rate et peuvent persister pendant des semaines ou des mois. Quand il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans les liquides organiques en quantités minimes.
Biotransformation
Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
Elimination
L'élimination se fait sous forme inchangée et principalement par le rein, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.
Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un important cycle entérohépatique.
La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, mais présente des variations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut être allongée jusqu'à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite).
Populations spéciales
En cas d'insuffisance rénale, l'élimination est fortement retardée. L'altération de l'élimination sous l'effet d'une insuffisance hépatique n'est pas connue
L'effet du méthotrexate administré par voie orale semble être dose-dépendant. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. Généralement, une dose de méthotrexate inférieure ou égale à 30 mg/m² est absorbée rapidement et complètement. La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est élevée (80 à 100 %) à des doses inférieures ou égales à 30 mg/m². La saturation de l'absorption débute à des doses supérieures à 30 mg/m² et l'absorption est incomplète aux doses supérieures à 80 mg/m².
Près de la moitié du méthotrexate absorbé se lie de façon réversible aux protéines sériques, mais elle est facilement distribuée dans les tissus. L'élimination suit un schéma triphasique. L'excrétion est essentiellement effectuée par les reins. Environ 41 % de la dose sont excrétés inchangés dans les urines dans les six heures suivant l'administration, et 90 % dans les 24 heures. Une proportion plus faible de la dose est excrétée dans la bile où elle subit un cycle entérohépatique important. La demi-vie est d'environ 3 à 10 heures après un traitement à faible dose et de 8 à 15 heures après un traitement à dose élevée. Si la fonction rénale est altérée, la concentration de méthotrexate dans le sérum et les tissus peut augmenter rapidement.
Absorption
Après administration intraveineuse, les pics sériques de méthotrexate sont atteints après environ 0,5 à 1 heure. Les variations inter- et intra-individuelle sont larges en particulier avec des doses répétées. Une saturation de l'absorption orale se produit à des doses supérieures à 30 mg/m².
Distribution
Environ la moitié du méthotrexate absorbé est liée aux protéines plasmatiques. Mais la liaison est réversible et le méthotrexate diffuse facilement dans les cellules, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans le foie, la rate et les reins sous forme de polyglutamate qui peut être retenu quelques semaines ou quelques mois. Le méthotrexate passe également dans une moindre mesure dans le liquide céphalo-rachidien.
Biotransformation et élimination
La demi-vie est d'environ 3 à 10 heures avec un traitement à faible dose et d'environ 8 à 15 heures avec un traitement à dose élevée. L'élimination du plasma se fait selon un mode triphasique, et la majeure partie du méthotrexate est excrétée sous forme inchangée dans l'urine dans les 24 heures.
Après administration intraveineuse, les pics sériques de méthotrexate sont atteints après environ 0,5 à 1 heure. Les variations inter- et intra-individuelle sont larges en particulier avec des doses répétées. Une saturation de l'absorption orale se produit à des doses supérieures à 30 mg/m². Environ la moitié du méthotrexate absorbé est liée aux protéines plasmatiques. Mais la liaison est réversible et le méthotrexate diffuse facilement dans les cellules, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans le foie, la rate et les reins sous forme de polyglutamate qui peut être retenu quelques semaines ou quelques mois. Le méthotrexate passe également dans une moindre mesure dans le liquide céphalo-rachidien. La demi-vie est d'environ 3 à 10 heures avec un traitement à faible dose et d'environ 8 à 15 heures avec un traitement à dose élevée. L'élimination du plasma se fait selon un mode triphasique, et la majeure partie du méthotrexate est excrétée sous forme inchangée dans l'urine dans les 24 heures.
Traitement conventionnel et à dose élevée
La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent de la dose administrée, de la durée de l'exposition et du mode d'administration, mais des effets indésirables sont survenus à toutes doses et à n'importe quel moment pendant le traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés rapidement. Lorsque des effets indésirables graves se produisent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté, et des mesures appropriées doivent être prises . Si on reprend le traitement par méthotrexate, il faut prendre en considération le besoin ultérieur du médicament, la prudence est de mise. Une récidive de la toxicité requiert une vigilance renforcée.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comportent une stomatite ulcéreuse, une leucopénie, des nausées et un ballonnement. Malaise, fatigue inhabituelle, frissons et fièvre, étourdissements et diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment rapportés. Un traitement par acide folinique pendant un traitement à dose élevée peut neutraliser ou atténuer un certain nombre d'effets indésirables. Un arrêt temporaire du traitement est recommandé en cas de leucopénie.
Classe de système d'organes | Très fréquents (≥ 1/10) | Fréquents (³ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) | Rares (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) | Très rares (< 1/10 000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
Infections et infestations | Zona | Septicémie, infections opportunistes (pouvant être fatales dans certains cas), infections provoquées par le cytomégalovirus. | ||||
Affections cardiaques | Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique | |||||
Affections hématologiques et du système lymphatique | Leucocytopénie, thrombocytopénie et anémie | Pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques | Anémie mégaloblastique | Episodes de myélosuppression sévères, anémie aplastique. Lymphadénopathie, troubles lymphoprolifératifs (partiellement réversibles), éosinophilie et neutropénie | Hémorragie, hématome | |
Affections du système immunitaire | Réactions anaphylactoïdes, vascularite allergique | Immunosuppression, hypogammaglobulinémie | ||||
Affections psychiatriques | Insomnie, dysfonction cognitive | Psychose | ||||
Affections du système nerveux | Céphalées, fatigue, étourdissements | Vertige, confusion, dépression, crises épileptiques, convulsions, encéphalopathie | Altération sévère de la vision, altérations de l'humeur, parésie, effet sur l'élocution comportant une dysarthrie et une aphasie, myélopathie | Douleur, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, myasthénie, modifications du sens du goût (goût métallique), méningite (paralysie, vomissements), méningite aseptique aiguë | ||
Affections oculaires | Troubles de la vision, vision trouble | Conjonctivite, rétinopathie, cécité transitoire/perte de vision, dème périorbitaire, blépharite, épiphora, photophobie | ||||
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) | Cas isolés de lymphome qui se sont atténués dans un certain nombre de cas dès l'arrêt du traitement par méthotrexate. Dans une étude récente, il n'a pas été possible d'établir que le traitement par méthotrexate augmente l'incidence des lymphomes | Syndrome de lyse tumorale | ||||
Affections vasculaires | Vascularite | Hypotension, réactions thrombo-emboliques (notamment thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines rétiniennes, embolie pulmonaire) | dème cérébral, pétéchies | |||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Complications pulmonaires dues à une alvéolite interstitielle/pneumopathie et décès en relation avec ces complications (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Des symptômes pulmonaires typiques peuvent inclure : maladie généralisée, toux sèche et irritative, essoufflement évoluant vers une dyspnée au repos, douleur thoracique, fièvre. Si on soupçonne de telles complications, le traitement par méthotrexate doit être arrêté immédiatement et toute infection (notamment pneumonie) doit être exclue. | Fibrose pulmonaire | Pharyngite, apnée, asthme bronchique | Pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflement, bronchopneumopathie chronique obstructive. Des infections, notamment une pneumonie, ont également été observées. Épanchement pleural | dème pulmonaire aigu | |
Affections gastro-intestinales | Perte d'appétit, nausées, vomissements, douleur abdominale, inflammation et ulcérations de la muqueuse de la bouche et de la gorge (en particulier pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration du méthotrexate). Stomatite, dyspepsie | Diarrhée (en particulier pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration du méthotrexate). | Ulcères et hémorragie gastro-intestinale, pancréatite. | Gingivite, entérite, méléna (selles sanglantes), malabsorption. | Hématémèse (vomissement de sang), mégacôlon toxique | |
Affections hépatobiliaires | Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine). | Développement d'une stéatose, d'une fibrose et d'une cirrhose hépatiques (se produisant fréquemment malgré un monitorage régulier, des valeurs normales des enzymes hépatiques); complications diabétiques ; chute de l'albumine sérique. | Hépatite aiguë et hépatotoxicité | Réactivation d'hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë. | Trouble métabolique | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Exanthème, érythème, prurit | Urticaire, photosensibilité, augmentation de la pigmentation de la peau, chute de cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, zona, lésions douloureuses de psoriasis en plaques ; réactions toxiques sévères: vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell). | Modifications pigmentaires accrues des ongles, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, éruptions cutanées érythémateuses. | Furonculose, télangiectasie, paronychie aiguë. On a rapporté une nocardiose, une mycose à Histoplasma et à cryptocoques, ainsi qu'un herpès disséminé. Vascularite allergique, hidradénite | Dermatite exfoliative, nécrose cutanée. | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Ostéoporose, arthralgie, myalgie | Fracture de stress | ||||
Affections du rein et des voies urinaires | Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie. | Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie, hyperuricémie, taux sérique de créatinine et d'urée élevé. | Protéinurie | |||
Affections des organes de reproduction et du sein | Inflammation et ulcération du vagin | Perte de libido, impuissance, oligospermie, trouble de la menstruation, écoulement vaginal, infertilité, gynécomastie. | ||||
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Réactions allergiques sévères évoluant vers le choc anaphylactique. | Fièvre, perturbation de la cicatrisation des plaies. | ||||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Diabète de type 2 |
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés, mais leur fréquence n'a pas été déterminée : pneumonie à Pneumocystis carinii (certains cas réversibles), décès ftal, lésion ftale, avortement.
Toxicité systémique
Lymphome
Un lymphome malin possiblement en rémission après l'arrêt du traitement par méthotrexate, peut survenir chez des patients sous traitement à faible dose et peut dès lors ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Le méthotrexate doit d'abord être arrêté et un traitement approprié doit être instauré si le lymphome ne régresse pas.
Hématologie
Le méthotrexate peut provoquer une myélosuppresssion entrainant une anémie, une anémie aplastique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate doit être administré avec prudence aux patients présentant des affections malignes et des facteurs sous-jacents affectant l'hématopoïèse. Lorsqu'on traite des affections néoplasiques, un traitement par méthotrexate ne doit être administré que si les bénéfices potentiels dépassent le risque de myélosuppression.
Poumons
Le méthotrexate peut provoquer des affections pulmonaires, telles qu'une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, dont les complications potentiellement dangereuses peuvent se produire à n'importe quel moment au cours du traitement. Cet effet indésirable a été rapporté avec de faibles doses et n'est pas toujours totalement réversible. Des décès ont été rapportés. Des signes d'atteinte pulmonaire ou des symptômes tels qu'une toux sèche non productive, de la fièvre, des douleurs dans la poitrine, une dyspnée, hypoxémie et un infiltrat à la radiographie pulmonaire ou une pneumopathie non spécifique se produisant sous traitement par méthotrexate, peuvent indiquer une lésion potentiellement grave et requièrent un arrêt du traitement et une investigation soigneuse. Les troubles pulmonaires peuvent se produire à toutes doses. Le diagnostic d'une éventuelle infection (y compris une pneumonie) doit être écarté.
Voies digestives
S'il se produit des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, évoluant vers une déshydratation, le traitement par méthotrexate doit être interrompu jusqu'à ce que le patient soit rétabli. Une entérite hémorragique et des décès dus à une perforation intestinale peuvent survenir. Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence chez les patients atteints d'ulcères peptiques ou de colite ulcéreuse. Des bains de bouche à l'acide folinique peuvent prévenir ou atténuer la stomatite.
Foie
Le méthotrexate est potentiellement hépatotoxique : hépatite aiguë et chronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est potentiellement fatale et se produit fréquemment après une utilisation prolongée (en général, après 2 ans ou plus) et après une dose cumulée totale supérieure à 1,5 g. Dans les études sur patients psoriasiques, on a observé que l'hépatotoxicité était proportionnelle à la dose cumulée et était potentialisée par l'alcoolisme, le surpoids, le diabète et l'âge.
Une détérioration transitoire des valeurs des enzymes hépatiques s'observe fréquemment après un traitement par méthotrexate et ne nécessite habituellement pas d'ajustement du traitement. Des valeurs des enzymes hépatiques anormales et/ou une réduction de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère.
Des cas de réactivation d'infections par le virus de l'hépatite B et d'exacerbation d'infections par le virus de l'hépatite C, certains d'issue fatale ont été observés avec le méthotrexate. Quelques cas de réactivation d'hépatite B se sont produits après l'arrêt du méthotrexate. Des tests cliniques et biologiques doivent être pratiqués chez les patients ayant précédemment présenté des infections par les virus de l'hépatite B ou C, pour rechercher une hépatopathie. Selon les résultats, le traitement par méthotrexate peut s'avérer ne pas convenir à certains patients.
En cas d'altération de la fonction hépatique, les effets indésirables du méthotrexate (en particulier la stomatite) peuvent être exacerbés.
Reins
Le méthotrexate peut provoquer une lésion rénale qui peut se traduire par une insuffisance rénale aiguë. Après un traitement à dose élevée, la fonction rénale peut être exacerbée à un point tel que l'excrétion du méthotrexate est inhibée, et sa toxicité systémique augmentée. Afin de prévenir une insuffisance rénale, une alcalinisation de l'urine et une hydratation orale adéquate (au moins 3 litres par jour) sont recommandées. Il est recommandé de mesurer le méthotrexate sérique et la fonction rénale.
Peau
Des réactions cutanées graves, dans certains cas fatals, notamment une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème polymorphe ont été rapportées dans les quelques jours qui ont suivi un traitement par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse de méthotrexate à doses uniques ou répétées. Une radiodermite et un coup de soleil peuvent être accentués après l'administration de méthotrexate.
Système nerveux Central
Des cas de leucoencéphalopathie ont été rapportés après traitement intraveineux par méthotrexate chez des patients ayant subi une radiothérapie cranio-spinale ont été rapportés. Une neurotoxicité sévère, se manifestant fréquemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, a été rapportée. Leur fréquence est augmentée de manière inattendue chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par méthotrexate par voie intraveineuse à dose modérément élevée (1 g/m²). Aux examens radiographiques, les patients symptomatiques présentaient souvent une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques.
Des cas de leucoencéphalopathie chronique ont également été rapportés chez des patients traités avec des doses élevées répétées de méthotrexate associées à de l'acide folinique, même sans radiothérapie crânienne concomitante. Le rétablissement n'a pas toujours été complet après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Un cas de leucoencéphalopathie a aussi été rapportée chez des patients traités par méthotrexate en comprimés.
Un cas de syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients recevant un traitement à doses élevées. Ils se sont manifestés par un comportement anormal, des symptômes sensorimoteurs focaux, notamment une cécité transitoire et des réflexes anormaux. La cause exacte n'est pas claire.
Des cas d'effets indésirables neurologiques allant d'une céphalée à une paralysie, un coma et des crises évoquant des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés, principalement chez des enfants et des adolescents recevant un traitement concomitant par cytarabine.
Traitement par voie intrathécale
La neurotoxicité subaiguë est habituellement réversible après l'arrêt du méthotrexate.
Classe de système d'organes | Fréquent (≥ 1/100) |
Troubles du système nerveux central et périphérique | Céphalée, arachnoïdite chimique, neurotoxicité subaiguë, leucoencéphalopathie démyélinisante nécrosante |
Affections gastro-intestinales | Nausées et vomissements |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fièvres |
L'arachnoïdite chimique, qui peut survenir quelques heures après l'administration intrathécale de méthotrexate, est caractérisée par des céphalées, des dorsalgies, une raideur de la nuque, des vomissements, de la fièvre, un méningisme et une pléiocytose dans le liquide céphalo-rachidien similaire à celle de la méningite bactérienne. L'arachnoïdite disparaît généralement en quelques jours.
La neurotoxicité subaiguë, fréquente après administration intrathécale répétée, touche principalement les fonctions motrices du cerveau ou de la moelle épinière. Il peut se produire une paraparésie/paraplégie avec atteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses spinales, une tétraplégie, un dysfonctionnement cérébelleux, une paralysie des nerfs crâniens et des crises épileptiques.
Une leucoencéphalopathie démyélinisante nécrosante peut survenir plusieurs mois ou plusieurs années après le début du traitement par voie intrathécale. L'affection est caractérisée par une détérioration neurologique progressive à début insidieux, confusion, irritabilité et somnolence. A un stade plus avancé, il peut se produire une démence sévère, une dysarthrie, une spasticité, des crises convulsives et un coma. L'affection peut être fatale. La leucoencéphalopathie se produit essentiellement chez des patients ayant reçu de grandes quantités de méthotrexate intrathécal combiné à une radiothérapie crânienne et/ou du méthotrexate administré par voie systémique.
Les signes de neurotoxicité (inflammation méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate.
Insuffisance rénale sévère (cf. Mises en garde spéciales et Précaution particulières d'emploi), Atteinte hépatique sévère (cf. Mises en garde spéciales et Précaution particulières d'emploi), Insuffisance respiratoire chronique, Grossesse et allaitement (cf. Grossesse et Allaitement), En association avec le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone (quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locale), les salicylés lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg par semaine (cf. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), Allergie connue à l'un des constituants.
Ce médicament est généralement déconseillé :
en association avec la phénytoïne, les vaccins vivants atténués, les pénicillines et certains AINS lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 15mg/semaine (cf. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement . Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.
Contraception masculine
Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.
Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques . En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du ftus. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre . Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort ftale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.
Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le ftus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le ftus.
Allaitement
Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l'enfant allaité.
L'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement .
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l'instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses .
La survenue du surdosage avec le produit a généralement été associée au traitement par voie orale et intrathécale, bien qu'un surdosage ait également été rapporté lors d'administration intraveineuse et intramusculaire.
Les cas de surdosage par voie orale ont souvent été dus à une prise accidentelle quotidienne plutôt qu'hebdomadaire. Les symptômes fréquemment signalés après un surdosage par voie orale incluent les symptômes et les signes observés aux doses pharmacologiques, en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales telles que leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, myélosuppression, mucite, stomatite, ulcération buccale, nausées, vomissements, ulcération gastro-intestinale, hémorragies gastro-intestinales. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Des cas de décès associés à un surdosage ont été rapportés dans lesquels étaient signalés une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplastique.
Les symptômes les plus fréquents d'un surdosage par voie intrathécale sont des symptômes du SNC, incluant des céphalées, des nausées et des vomissements, des crises ou convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Des cas d'issue fatale après surdosage par voie intrathécale ont été rapportés dans lesquels, étaient signalés une hernie cérébelleuse associée à une pression intracrânienne élevée et à une encéphalopathie toxique.
Traitement recommandé
Traitement par antidote : l'acide folinique doit être administré par voie parentérale à une dose au moins équivalente à celle du méthotrexate et devrait, si possible, être administré dans un délai d'une heure. L'acide folinique est indiqué pour réduire la toxicité et neutraliser le surdosage en méthotrexate. Le traitement par acide folinique doit débuter dès que possible. Plus l'intervalle entre l'administration de méthotrexate et le début du traitement par acide folinique est long, moins l'acide folinique est efficace. Une surveillance du taux sérique de méthotrexate est nécessaire pour pouvoir déterminer la dose optimale d'acide folinique et la durée du traitement.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation de l'urine peuvent s'avérer nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse standard, ni la dialyse péritonéale n'ont pu augmenter l'élimination du méthotrexate. En cas d'intoxication par le méthotrexate, on peut envisager une hémodialyse intermittente aiguë en utilisant un dialyseur à haut flux.
Un surdosage par voie intrathécale peut nécessiter un traitement symptomatique intensif tel que l'administration systémique de fortes doses d'acide folinique, une diurèse alcaline, un drainage aigu du LCR et une perfusion ventriculo-lombaire.
Autres agents potentiellement hépatotoxiques
Les patients traités par le méthotrexate et prenant simultanément d'autres produits potentiellement hépatotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine) doivent être surveillés étroitement en raison de l'augmentation possible du risque d'hépatotoxicité. La consommation d'alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.
Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
Les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (tels que les salicylés, les sulfamides, les tétracyclines, l'acide para-aminobenzoïque), peuvent déplacer le méthotrexate dont la liaison aux protéines est élevée, ce qui augmente le risque de toxicité en cas d'administration concomitante.
Antagonistes de l'acide folique
Il a été rapporté dans de rares cas que l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique (par exemple, cotrimoxazole) avec le méthotrexate peut entraîner une aplasie médullaire.
Acide folique
La réponse au méthotrexate peut être diminuée en cas d'utilisation concomitante de préparations vitaminiques contenant l'acide folique ou ses dérivés. Des doses élevées de folinate de calcium peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.
Antibiotiques oraux et antibiotiques à large spectre non absorbables
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme du méthotrexate par les bactéries.
Théophylline
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Protoxyde d'azote
L'utilisation de protoxyde d'azote potentialise l'effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu'une myélosuppression sévère imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité lors d'une administration intrathécale. Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisation concomitante doit être évitée.
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
Anticoagulants oraux (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus. Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphome.
Interactions spécifiques au méthotrexate :
Médicaments néphrotoxiques
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
Agents de chimiothérapie potentiellement néphrotoxiques
La néphrotoxicité peut être augmentée lorsque le méthotrexate à dose élevée est administré en association avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine).
Associations contre-indiquées
Acide acétylsalicylique
Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques ou antipyrétiques (≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥1 g par prise et/ou ≥3 g par jour) : Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires).
Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudence extrême s'impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution de l'élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par des AINS.
Probénécide : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
Phénylbutazone : quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Triméthoprime : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
Associations déconseillées
Kétoprofène : avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine :
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Pénicillines : Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.
Ciprofloxacine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.
Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons avec le méthotrexate aux doses > 20 mg/semaine.
Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Acide acétylsalicylique :
pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour).
pour des doses de méthotrexate inférieures ou égales à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires. Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires).
contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Autres AINS : méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudence extrême s'impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution de l'élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par des AINS.
Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons avec le méthotrexate aux doses < 20 mg / semaine
Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
Mises en garde
Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins ayant l'expérience des chimiothérapies à base d'antimétabolites.
Les patients doivent être clairement informés de l'importance de prendre le médicament une fois par semaine et non chaque jour, afin d'éviter le risque de survenue de réactions toxiques sévères. Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.
L'administration concomitante d'un traitement hépatotoxique ou hématotoxique (DMARD - disease-modifying antirheumatic drug, par exemple le léflunomide) est déconseillée.
Étant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et doit faire l'objet d'une surveillance constante.
Il existe un risque de pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des cas fatals ont été rapportés. Les symptômes typiques comprennent une dyspnée, une toux (en particulier une toux sèche, non productive) et une fièvre. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler la présence éventuelle de ces symptômes lors de chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il doit leur être conseillé de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une toux ou d'une dyspnée persistante. Le traitement par le méthotrexate doit être interrompu chez les patients qui développent des symptômes pulmonaires, et des investigations approfondies doivent être mises en uvre afin d'exclure la possibilité d'une infection. Si une pneumopathie induite par le méthotrexate est soupçonnée, il convient de mettre en place un traitement à base de corticoïdes et de ne pas réinstaurer le traitement par méthotrexate.
Des cas d'hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d'autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.
Des décès ont été rapportés avec l'utilisation du méthotrexate dans le traitement du psoriasis.
Les posologies supérieures à 20 mg / semaine peuvent être associées à une augmentation importante de la toxicité, notamment de l'aplasie médullaire.
La numération formule sanguine (NFS) complète doit être attentivement surveillée avant, pendant et après le traitement. Le méthotrexate doit être immédiatement interrompu en cas de leucopénie ou de thrombopénie importante. Il doit être conseillé aux patients de signaler tous les symptômes ou signes évoquant une infection.
Le méthotrexate est susceptible d'être hépatotoxique, notamment à doses élevées ou en cas de traitement prolongé. Des cas d'atrophie, de nécrose, de cirrhose, de modifications adipeuses et de fibrose périportale hépatiques ont été rapportés. Ces modifications pouvant survenir sans signes préalables d'une toxicité gastro-intestinale ou hématologique, il est impératif de déterminer l'état de la fonction hépatique avant d'instaurer le traitement et de surveiller régulièrement celle-ci tout au long du traitement.
Tests de la fonction hépatique : il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique ou si de telles anomalies apparaissent en cours de traitement. Ces anomalies doivent être corrigées dans les deux semaines ; le traitement pourra ensuite être repris si le médecin le juge approprié.
Contrôle des taux sériques d'enzymes hépatiques : des augmentations transitoires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été constatées chez les patients, à une fréquence de 13 à 20 %. En cas d'élévation persistante des taux d'enzymes hépatiques, il convient d'envisager une réduction de la posologie, voire l'arrêt du traitement.
Étant donné les effets hépatotoxiques potentiels du méthotrexate, d'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être pris de façon concomitante qu'en cas d'absolue nécessité et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite . Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques s'impose chez les patients prenant de façon concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex., le léflunomide). Les mêmes précautions doivent être prises en cas d'administration simultanée de médicaments hématotoxiques (par ex., le léflunomide).
Il n'existe aucune donnée étayant le recours à une biopsie hépatique pour surveiller la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques. En cas de traitement prolongé des formes sévères de psoriasis, il convient d'effectuer des biopsies hépatiques compte tenu du potentiel hépatotoxique du méthotrexate.
La différenciation entre les patients présentant un risque normal ou un risque élevé d'hépatotoxicité s'est avérée utile.
a) Patients sans facteurs de risque
D'après les connaissances médicales actuelles, la biopsie hépatique n'est pas nécessaire avant qu'une dose cumulée de 1,0-1,5 g ne soit atteinte.
b) Patients à facteurs de risque
Il s'agit essentiellement des cas suivants :
antécédents d'alcoolisme ;
élévation persistante des enzymes hépatiques ;
antécédents d'hépatopathie, y compris d'hépatite B ou C ;
antécédents familiaux d'hépatopathie héréditaire ;
et de façon secondaire (avec pertinence possiblement inférieure) :
diabète sucré ;
obésité ;
antécédents d'exposition à des médicaments ou des substances chimiques hépatotoxiques.
Une biopsie hépatique est recommandée chez ces patients pendant le traitement par le méthotrexate ou peu après l'instauration de ce traitement. Étant donné qu'un faible pourcentage de patients interrompt le traitement pour des raisons diverses après 2 à 4 mois, la première biopsie peut être différée jusqu'à une date postérieure à cette phase initiale. Elle doit être pratiquée lorsque qu'un traitement à plus long terme peut être repris.
Des biopsies hépatiques répétées sont recommandées après qu'une dose cumulée de 1,0-1,5 g est atteinte.
Il n'est pas nécessaire de pratiquer une biopsie hépatique dans les cas suivants :
patients âgés ;
patients atteints d'une maladie aiguë ;
patients chez lesquels la biopsie hépatique est contre-indiquée (par ex., instabilité cardiaque, modification des paramètres de la coagulation sanguine) ;
patients ayant une mauvaise espérance de vie.
Des contrôles plus fréquents peuvent devenir nécessaires
pendant la phase initiale du traitement ;
lorsque la posologie est augmentée ;
pendant les épisodes de risque accru d'augmentation des taux sanguins de méthotrexate (par ex., déshydratation, diminution de la fonction rénale, dose supplémentaire ou élevée des médicaments administrés de façon concomitante, tels que des médicaments anti- inflammatoires non stéroïdiens).
Le méthotrexate a des effets tératogènes ; des cas de mort ftale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés. Son utilisation est par conséquent déconseillée chez les femmes en âge de procréer, sauf en présence de données médicales appropriées indiquant que les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques pris en considération. Les patientes enceintes ayant des indications non oncologiques ne doivent pas recevoir le méthotrexate .
La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant, pendant et après le traitement. La prudence s'impose en cas d'apparition d'une insuffisance rénale significative. La dose de méthotrexate doit être réduite chez les patients insuffisants rénaux. Les doses élevées peuvent provoquer la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Une hydratation importante et une alcalinisation des urines à pH 6,5 7,0, par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 comprimés de 625 mg toutes les trois heures) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale quatre fois par jour) sont recommandées comme mesures de prévention. Le méthotrexate est excrété essentiellement par les reins. Son utilisation en présence d'une insuffisance rénale peut entraîner l'accumulation de quantités toxiques, voire de dommages rénaux additionnels.
Des diarrhées et une stomatite ulcérative sont des effets toxiques fréquents et imposent l'interruption du traitement en raison du risque d'entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.
Le méthotrexate affecte la gamétogenèse pendant la période de son administration et il peut entraîner une diminution de la fertilité, qui semble être réversible après l'arrêt du traitement.
Le méthotrexate a un effet immunodépresseur et est susceptible d'entraîner une diminution des réponses immunologiques à une vaccination concomitante. L'administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement.
L'effet immunodépresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque les réponses immunitaires des patients sont importantes ou essentielles. Une attention particulière doit être accordée aux cas d'infections chroniques inactives (par ex., zona, tuberculose, hépatite B ou C) en raison du risque d'activation de l'infection.
Une radiographie thoracique est recommandée avant l'instauration du traitement par le méthotrexate.
Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement par le méthotrexate.
Des effets indésirables graves, y compris des décès, ont été rapportés avec l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à doses élevées) et de certains médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par l'acide acétylsalicylique et les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que par les stéroïdes à faible dose peut être poursuivi. Il convient cependant de prendre en considération le fait que l'administration concomitante d'AINS et de méthotrexate est susceptible d'accroître le risque de toxicité. La dose de stéroïde peut être progressivement réduite chez les patients qui présentent une réponse thérapeutique au traitement par méthotrexate.
Les interactions entre le méthotrexate et d'autres agents antirhumatismaux tels que l'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine ou d'autres agents cytotoxiques n'ont pas été étudiées de manière approfondie, et la co-administration de ces produits avec le méthotrexate peut augmenter la fréquence des effets indésirables.
De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime/ le sulfaméthoxazole.
En présence d'une toxicité aiguë du méthotrexate, il peut être nécessaire d'administrer de l'acide folinique.
Précautions
Avant de débuter le traitement par le méthotrexate ou de réinstaurer celui-ci après une période de repos, il convient d'effectuer une évaluation de la fonction rénale, de la fonction hépatique et de la fonction médullaire au moyen d'une anamnèse, d'un examen physique et de tests de laboratoire.
La toxicité systémique du méthotrexate peut également être majorée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, des ascites, ou d'autres épanchements dus à la prolongation de la demi-vie sérique.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose, auquel cas, le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'un traitement cytotoxique.
Des cas de diminution de la fertilité, d'oligospermie, de dysfonctionnement menstruel et d'aménorrhée ont été rapportés chez l'être humain pendant le traitement par le méthotrexate et pendant une courte période après l'arrêt du traitement. Par ailleurs, le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements spontanés et des anomalies ftales chez l'être humain. Par conséquent, les risques potentiels d'effets sur la reproduction doivent être expliqués aux patients aptes à procréer .
Les patients traités par le méthotrexate doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée de manière à ce que les signes ou symptômes d'effets toxiques potentiels puissent être détectés et évalués dans les meilleurs délais. Des études hématologiques sont essentielles avant le traitement et régulièrement pendant celui-ci, afin de veiller à une utilisation sure du méthotrexate dans le cadre d'une chimiothérapie, en raison de son effet fréquent d'inhibition de l'hématopoïèse. Ceci peut se produire sans signes avant-coureurs lorsqu'un patient reçoit une dose apparemment sans danger, et toute baisse importante de la numération globulaire impose un arrêt immédiat du médicament et l'instauration d'un traitement approprié.
En général, les analyses biologiques et examens suivants sont recommandés dans le cadre d'une évaluation clinique essentielle et de la surveillance appropriée des patients choisis pour le méthotrexate ou recevant celui-ci : hémogramme complet ; hématocrite ; analyse d'urine ; tests de la fonction rénale, tests de la fonction hépatique et radiographie thoracique.
Ces évaluations ont pour objet de déterminer la présence éventuelle d'un dysfonctionnement viscéral ou d'une insuffisance systémique existant(e). Ces tests doivent être effectués avant le traitement, à intervalles appropriés pendant le traitement et après l'arrêt du traitement.
Après son absorption, le méthotrexate se lie partiellement à l'albumine sérique, et sa toxicité peut être accrue en raison de son déplacement par certains médicaments tels que les salicylates, les sulfonamides, la phénytoïne, et certains antibactériens tels que la tétracycline, le chloramphénicol et l'acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, notamment les salicylates et les sulfonamides, qu'il s'agisse d'antibactériens, d'hypoglycémiants ou de diurétiques, ne doivent pas être administrés de façon concomitante tant que l'importance de ces données n'est pas établie.
Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent altérer la réponse au méthotrexate. Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, une supplémentation par de l'acide folique est recommandée lorsque les patients sont traités avec du méthotrexate. Certaines données suggèrent que cela permet d'éviter la survenue d'effets indésirables.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'une infection, d'un ulcère peptique, d'une rectocolite hémorragique, d'une faiblesse, ainsi que chez les très jeunes patients et chez les sujets très âgés. Si une leucopénie importante survient en cours de traitement, une infection bactérienne peut se produire ou peut représenter un danger. L'arrêt du médicament et une antibiothérapie appropriée sont généralement indiqués. En cas d'aplasie médullaire sévère, des transfusions sanguines ou de plaquettes peuvent être nécessaires.
Des cas d'encéphalopathie/de leucoencéphalopathie ont été rapportés chez des patients cancéreux recevant un traitement par méthotrexate et ces effets ne peuvent pas être écartés pour le traitement par méthotrexate dans les indications non oncologiques.
Les comprimés de METHOTREXATE ACCORD contiennent du lactose. Les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Analogues en Russie
р-р д/инъекц.:
10 мг/мл, 5 мг/мл
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц.:
1000 мг, 500 мг
р-р д/инъекц.:
10 мг/мл
р-р д/п/к введ.:
50 мг/мл
р-р д/инъекц.:
10 мг/мл
таб., покр. плен. обол.:
2.5 мг
р-р д/инъекц.:
10 мг/мл, 2.5 мг/мл, 25 мг/мл
таб.:
2.5 мг, 10 мг, 5 мг
таб., покр. обол.:
2.5 мг
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий:
1000 мг
концентрат д/пригот. р-ра д/инфузий:
100 мг/мл, 1000 мг/10 мл, 5000 мг/50 мл, 500 мг/5 мл
Analogues en France
solution injectable:
25 mg
comprimé:
10 mg, 2,5 mg
solution injectable:
5 000 mg, 50,0 mg
lyophilisat pour préparation injectable:
1000,0 mg
solution injectable:
100 mg, 1000 mg, 2,5 mg, 25 mg, 25,0 mg, 5 mg, 5,0 mg, 5,00 g, 50 mg, 50,0 mg, 50,00 mg, 500 mg, 500,0 mg, 500,00 mg
comprimé:
10 mg, 2,5 mg
solution à diluer pour perfusion:
100 mg
solution injectable:
10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 7,5 mg
solution injectable:
10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 7,5 mg
comprimé:
2,5 mg
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